Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC04
Alemtuzumab ist ein gentechnologisch hergestellter, in CHO (Chinesische Hamster Ovary) Zellen exprimierter, humanisierter monoklonaler IgG1-Kappa-Antikörper, der sich spezifisch an ein 21–28 kD-Glykoprotein (CD52) an der Zelloberfläche von Lymphozyten bindet, das primär an der Oberfläche von normalen und malignen B- und T-Lymphozyten im peripheren Blut exprimiert wird. Alemtuzumab wurde durch Insertion von sechs komplementarität-determinierenden Regionen eines monoklonalen IgG2a-Antikörpers von der Ratte in ein menschliches IgG1-Immunglobulinmolekül hergestellt.
Alemtuzumab bewirkt die Lyse von Lymphozyten, indem es sich an CD52, ein hoch exprimiertes, nicht modulierendes Antigen bindet, das an der Oberfläche praktisch aller B und T-Lymphozyten sowie von Monozyten, Thymozyten und Makrophagen zu finden ist. Der Antikörper führt durch Komplementfixierung und eine antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität zur Lyse der Lymphozyten. Das Antigen ist auf einem kleinen Teil (<5%) von Granulozyten, nicht jedoch auf Erythrozyten oder Thrombozyten anzutreffen. Alemtuzumab scheint die hämatopoetischen Stammzellen oder Vorläuferzellen nicht zu schädigen.

Klinische Studien
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath wurden in einer offenen randomisierten Phase-3-Vergleichsstudie bei therapiebedürftigen (bisher unbehandelten) Patienten mit B-CLL im Rai-Stadium I–IV evaluiert (Studie 4). MabCampath erwies sich im Hinblick auf den primären Endpunkt, die progressionsfreie Überlebensdauer (PFS), Chlorambucil überlegen (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Progressionsfreie Überlebensdauer in der Studie zur Erstlinientherapie (aufgeschlüsselt nach Behandlungsgruppe)
Die sekundären Endpunkte waren die Vollremissionsraten (CR) und Gesamtremissionsraten (CR oder Teilremission [PR]) nach den NCIWG-Kriterien von 1996, die Remissionsdauer, die Zeit bis zu einer anderen Behandlung und die Sicherheit in den beiden Behandlungsarmen.
Zusammenfassung der Patientenpopulation mit Erstlinientherapie und der Ergebnisse (Studie 4):

Unabhängige Überprüfung der Remissionsrate und -dauer

                 MabCampath  Chlorambucil  p-Wert   
                 n= 149      n= 148                 
----------------------------------------------------
Median des       59          60            Nicht zu-
Alters in Jahren                           treffend 
----------------------------------------------------
Rai-Krankheits-  33,6%       33,1%         Nicht zu-
stadium III/IV                             treffend 
----------------------------------------------------
Gesamt-                                             
remissionsrate   83,2%       55,4%         <0,0001* 
----------------------------------------------------
Vollremission    24,2%       2,0%          <0,0001* 
----------------------------------------------------
Minimale Rest-   7,4%        0,0%          <0,0008* 
erkrankung (MRD)                                    
negativ****                                         
----------------------------------------------------
Teilremission    59,1%       53,4%         Nicht zu-
                                           treffend 
----------------------------------------------------
Remissions-      N= 124      N= 82         Nicht zu-
dauer**, CR                                treffend 
oder                                                
PR (Monate)      16,2        12,7                   
Kaplan-Meier     (11,5,      (10,2,                 
Median(95%       23,0)       14,3)                  
Konfidenz-                                          
intervall)                                          
----------------------------------------------------
Zeit bis zu      23,3        14,7          0,0001***
einer anderen                                       
Behandlung                                          
(Monate)         (20,7,      (12,6,                 
Kaplan-Meier     31,0)       16,8)                  
Median (95%                                         
Konfidenz-                                          
intervall)                                          

Zytogenetische Analysen bei B-CLL-Patienten mit Erstlinientherapie
Es erweist sich immer mehr, dass das zytogenetische Profil bei B-CLL wichtige Informationen zur Prognose liefert und prädiktiv für das Ansprechen auf bestimmte Therapien sein kann. Bei 82% der in Studie 4 erstmals behandelten Patienten (n= 282), von denen zytogenetische Ausgangsdaten (FISH) vorlagen, wurden Chromosomenaberrationen festgestellt, während bei 18% der Karyotyp normal war. Die Chromosomenaberrationen wurden nach dem hierarchischen Modell von Döhner kategorisiert. Unter den erstmals behandelten Patienten, die entweder mit MabCampath oder Chlorambucil behandelt wurden, waren 21 Patienten mit 17p-Deletion, 54 Patienten mit 11q-Deletion, 34 Patienten mit einer Trisomie 12, 51 Patienten mit normalem Karyotyp und 67 Patienten mit einer einzelnen 13q-Deletion.
Die Gesamtremissionsrate (ORR) war bei den Patienten mit einer 11q-Deletion oder einer einzelnen 13q-Deletion unter der Behandlung mit MabCampath höher als unter Chlorambucil (87% vs. 29%; p <0,0001 bzw. 91% vs. 62%; p= 0,0087). Bei den mit MabCampath behandelten Patienten mit 17p-Deletion zeigte sich ein Trend zu einer höheren ORR (64% vs. 20%; p= 0,0805). Vollremissionen waren auch häufiger bei den mit MabCampath behandelten Patienten mit einer einzelnen 13q-Deletion (27% vs. 0%; p= 0,0009). Die mediane PFS war bei den mit MabCampath behandelten Patienten mit einzelner 13q-Deletion länger (24,4 vs. 13,0 Monate; p= 0,0170 stratifiziert nach Rai-Stadium). Bei den Patienten mit 17p-Deletion, Trisomie 12 und normalem Karyotyp wurde ein Trend zu einer längeren PFS beobachtet, der wegen der geringen Fallzahl jedoch keine Signifikanz erreichte.

Bestimmung von CMV mit PCR
In der randomisierten, kontrollierten Studie zur Erstlinientherapie (Studie 4) wurden die Patienten im MabCampath-Arm von Behandlungsbeginn bis -ende wöchentlich mit einem PCR-Test (Polymerasekettenreaktion) auf CMV untersucht. In den ersten beiden Monaten nach der Therapie erfolgte diese Untersuchung alle 2 Wochen. In dieser Studie wurden positive Ergebnisse für CMV ohne Symptomatik bei 77/147 (52,4%) der mit MabCampath behandelten Patienten angegeben; eine symptomatische CMV-Infektion wurde seltener, d.h. bei 23/147 mit MabCampath behandelten Patienten (16%) festgestellt. Im MabCampath-Arm erhielten 36/77 (46,8%) der Patienten mit asymptomatischem PCR-positivem Auftreten von CMV eine antivirale Therapie und bei 47/77 (61%) dieser Patienten wurde die MabCampath-Therapie unterbrochen. Das Vorliegen eines positiven PCR-Ergebnisses bei asymptomatischen Auftreten von CMV oder einer symptomatischen PCR-positiven CMV-Infektion während der Behandlung mit MabCampath hatte keine messbaren Auswirkungen auf die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS).

Vorbehandelte B-CLL-Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath wurden in einer multizentrischen, offenen, nicht vergleichenden Studie (Studie 1) bei 93 Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell Leukämie (B-CLL) untersucht, welche zuvor mit Alkylanzien behandelt worden waren und welche auf eine Behandlung mit Fludarabin nicht angesprochen hatten. Das Nichtansprechen auf eine Fludarabin Behandlung wurde definiert als: Mangel an objektiver partieller (PR, partial response) oder vollständiger (CR, complete response) Response auf mindestens ein Fludarabin enthaltendes Behandlungsschema, das Fortschreiten der Krankheit (PD, progressive disease) während einer Fludarabin Behandlung oder ein Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis Fludarabin. Die Patienten wurden schrittweise auf eine Erhaltungsdosis von 30 mg MabCampath intravenös, dreimal pro Woche während 4 bis 12 Wochen, eingestellt. Die Patienten erhielten eine Prämedikation vor der Infusion und eine anti- Pneumocystis jirovecii (carinii) und anti- Herpes Prophylaxe während der Behandlung und während mindestens 2 weiteren Monaten nach der letzten MabCampath Dosis.
In zwei supportiven, multizentrischen, offenen, nicht vergleichenden Studien mit MabCampath wurden insgesamt 56 Patienten mit B-CLL eingeschlossen (Studie 2 und 3). Diese Patienten waren früher mit Fludarabin oder anderen Chemotherapien behandelt worden. In den Studien 2 und 3 betrug die Erhaltungsdosis von MabCampath 30 mg dreimal wöchentlich mit Behandlungszyklen von 8 bzw. 6 Wochen Dauer. In diesen Studien wurden leicht unterschiedliche Dosiseskalationsschemen gewählt. Die Prämedikation zur Verbesserung der Infusionsreaktion und die anti- Pneumocystis jirovecii (carinii) und anti- Herpes Prophylaxe waren freiwillig.
Objektive Tumor Ansprechraten (Objective tumor response rates) und Dauer des Ansprechens wurden mittels den «NCI Working Group Response Criteria» (1996) bestimmt. Ein Vergleich der Patienteneigenschaften und die Resultate für jede dieser Studien sind nachfolgend zusammengefasst. Die Zeit-Parameter, ausser jene für die Dauer des Ansprechens, wurden ab Behandlungsbeginn der MabCampath Therapie berechnet.
Die Wirksamkeit von MabCampath wird anhand der allgemeinen Remissions- und Überlebensrate bestimmt. In der folgenden Tabelle sind die Daten von drei nicht kontrollierten Studien mit B-CLL Patienten zusammengefasst:

Parameter um die    Studie 1   Studie 2   Studie 3  
Wirksamkeit zu                                      
bestimmen                                           
Anzahl der          (N= 93)    (N= 32)    (N= 24)   
Patienten                                           
Diagnostische       B-CLL Pa-  B-CLL Pa-  B-CLL Pa- 
Gruppe              tienten,   tienten,   tienten,  
                    die zuvor  die auf    (ein-     
                    mit einem  eine Be-   schliess- 
                    Alkylanz   handlung   lich ein  
                    behandelt  mit kon-   PLL Pati- 
                    worden     ventio-    ent), die 
                    waren und  nellen     auf eine  
                    auf Be-    Chemothe-  Behandlung
                    handlung   rapeutika  mit Flu-  
                    mit Flu-   nicht an-  darabin   
                    darabin    gespro-    nicht an- 
                    nicht      chen ha-   gesprochen
                    ange-      ben oder   haben oder
                    sprochen   rückfäl-   rückfällig
                    haben      lig wurden wurden    
--------------------------------------------------------
Median des Alters                                   
in Jahren (Bereich) 66 (32–86) 57 (46–75) 65 (44–77)
--------------------------------------------------------
Median der Anzahl                                   
der vorangehenden                                   
Behandlungen                                        
(Bereich)           3 (2–7)    3 (1–10)   3 (1–8)   
--------------------------------------------------------
Vorangehende Therapien:                             
Alkylanzien         100%       100%       92%       
Fludarabin          100%       34%        100%      
--------------------------------------------------------
Krankheitscharakteristik                            
Rai Stage                                           
 III/IV-Krankheit   76%        72%        71%       
B-Symptome          42%        31%        21%       
--------------------------------------------------------
Gesamtremissionsrate                                
(95% Vertrauens-    33%        21%        29%       
 intervall)         (23%–43%)  (8%–33%)   (11%–47%) 
Vollständige                                        
 Response           2%         0%         0%        
Partielle                                           
 Response           31%        21%        29%       
--------------------------------------------------------
Mediane Dauer der                                   
 Response (Monate)  7          7          11        
(95% Vertrauens-                                    
 intervall)         (5–8)      (5–23)     (6–19)    
--------------------------------------------------------
Mediane Zeit bis zur                                
 Response (Monate)  2          4          4         
(95% Vertrauens-                                    
 intervall)         (1–2)      (1–5)      (2–4)     
--------------------------------------------------------
Progressionsfreies                                  
 Überleben (Monate) 4          5          7         
(95% Vertrauens-                                    
 intervall)         (3–5)      (3–7)      (3–9)     
--------------------------------------------------------
Überlebensdauer (Monate)                            
(95% Vertrauensintervall)                           
Alle Patienten      16         26         28        
                    (12–22)    (12–44)    (7–33)    
Remissionspatienten 33         44         36        
                    (26-NE*)   (28-NE*)   (19-NE*)