Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

MabCampath sollte unter der Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin mit Erfahrung im Einsatz von antineoplastischer Therapie durchgeführt werden.

Akute unerwünschte Wirkungen (Infusionsreaktionen)
MabCampath kann schwere Infusionsreaktionen auslösen. Zu den akuten unerwünschten Wirkungen, die während der ersten Dosiseskalation durch die Freisetzung von Zytokinen auftreten können, gehören, Hypotonie, Frösteln/Rigor, Fieber, Dyspnoe und Ausschläge.
Weitere Reaktionen sind Übelkeit, Urtikaria, Erbrechen, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Pruritus, Diarrhö und Bronchospasmus. Sowohl bei Patienten, die MabCampath als Erstlinientherapie erhielten, als auch bei vorbehandelten Patienten waren Infusionsreaktionen am häufigsten in der ersten Behandlungswoche und nahmen in der zweiten und dritten Behandlungswoche ab.
Patienten sollten während der Infusion sorgfältig überwacht werden und die Verabreichung von MabCampath falls angezeigt, unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei mittelgradiger bis schwerer Ausprägung dieser Ereignisse ist vor der nächsten Eskalation unter entsprechender Prämedikation solange mit jeder Dosis fortzufahren, bis diese gut vertragen wird. Nach einer Unterbrechung der MabCampath-Therapie für mehr als 7 Tage muss bei Fortsetzung der Therapie eine allmähliche Dosiseskalation erfolgen.

Infektionen, opportunistische Infektion
In der randomisierten kontrollierten Studie mit Erstlinien-Patienten im Vergleich zu Chlorambucil wurden diejenigen im MabCampath-Studienarm wöchentlich ab Beginn der Therapie bis zu deren Abschluss mittels PCR (Polymerase-Kettenreaktion) auf CMV getestet sowie alle 2 Wochen in den ersten 2 Monaten nach der Therapie (Patienten im Chlorambucil-Studienarm untersuchte man hingegen monatlich ab Beginn der Therapie bis zu deren Abschluss mittels CMV-PCR und noch einmal einen Monat nach der Therapie).
In dieser Studie fand sich eine asymptomatische PCR-positive CMV-Infektion bei 77 von 147 (52,4%) der mit MabCampath behandelten Patienten und bei 11 von 147 (7,5%) der mit Chlorambucil behandelten Patienten während der Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten Studienmedikation; weniger häufig liess sich eine symptomatische PCR-positive CMV-Infektion nachweisen, nämlich bei 23 von 147 Patienten (16%) unter MabCampath und bei keinem Patienten im Chlorambucil-Studienarm. Das Vorliegen einer asymptomatischen oder symptomatischen PCR-positiven CMV-Infektion während der Behandlung mit MabCampath hatte keinen messbaren Einfluss auf das progressionsfreie Überleben.
Es wurde von schweren, manchmal tödlichen bakteriellen, viralen, Pilz- und Protozoeninfektionen bei Patienten unter MabCampath Therapie berichtet. Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PCP) und Herpes Virus Infektionen verminderte das Vorkommen dieser Infektionen, verhinderte sie jedoch nicht (siehe Ab­schnitt «Dosierung/Anwendung, Begleitmedikation»). Falls schwere oder hochgradige Infektionen auftreten, ist die MabCampath-Behandlung bis zum Abklingen der Infektion zu unterbrechen. Nach Abklingen der Infektion kann die Behandlung mit MabCampath fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bei positivem Labornachweis von CMV ohne Symptomatik ist nicht notwendigerweise von einer schwerwiegenden Infektion auszugehen, die eine Therapieunterbrechung erfordert. Eine symptomatische CMV-Infektion sollte während der Behandlung mit MabCampath und für mindestens 2 Monate nach Abschluss der Behandlung laufend klinisch überwacht werden.

Hämatologische Toxizität
Eine starke Lymphozytendepletion gehört zu den unvermeidlichen pharmakologischen Wirkungen von MabCampath und kann über einen längeren Zeitraum auftreten.
Die Zahl der CD4 und CD8 Lymphozyten beginnt von Woche 8–12 der Behandlung an zu steigen und erholt sich nach Unterbrechung der Behandlung nach mehreren Monaten. Bei Patienten mit MabCampath als Erstlinientherapie dauerte die mediane Zeit bis zur Erholung der CD4+ Zahlen auf ≥200 Zellen/µl bis zu 6 Monate nach Behandlungsende, jedoch betrug der Medianwert 2 Monate nach Behandlungsende 183 Zellen/µl. Bei vorbehandelten Patienten, die MabCampath erhalten, beträgt die mittlere Zeit um einen Wert von 200 Zellen/µl zu erreichen 2 Monate nach der letzten Infusion mit MabCampath, aber es kann auch 6 Monate dauern, bis die Ausgangswerte vor der Behandlung erreicht sind.
Dies kann die Patienten für opportunistische Infekte empfänglich machen. Es ist daher sehr zu empfehlen eine anti-infektive Prophylaxe durchzuführen (z.B. 3× wöchentlich eine Tablette Trimethoprim/ Sulphamethoxazole 2× täglich, oder andere Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP] sowie ein Medikament gegen Herpes, wie z.B. Famciclovir, 250 mg zweimal pro Tag einzunehmen).
Dies sollte während und mindestens 2 Monaten nach Behandlung mit MabCampath erfolgen oder bis die Anzahl der CD4+ Zellen auf einen Wert von 200 Zellen/µl oder mehr gestiegen ist.
Aufgrund der Möglichkeit einer transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung (TAGVHD) wird empfohlen, dass mit MabCampath behandelte Patienten bestrahlte Blutprodukte erhalten sollten. Auch über eine tödliche GvHD (graft versus host disease, Transplantat-Wirt-Reaktion) im Zusammenhang mit Transfusionen von unbestrahlten Blutprodukten ist berichtet worden.
Schwere und in seltenen Fällen tödliche Panzytopenie/Knochenmarkhypoplasie, autoimmune idiopathische Thrombozytopenie und autoimmune hämolytische Anämie traten bei einigen Patienten auf, die eine MabCampath Therapie erhielten. MabCampath Einzeldosen von über 30 mg oder kumulative Dosen von über 90 mg pro Woche sollten nicht verabreicht werden, da diese Dosen mit einer höheren Inzidenz von Panzytopenie verbunden sind.
4–8 Wochen nach Behandlungsbeginn tritt sehr häufig eine vorübergehende Neutropenie 3. oder 4. Grades auf. Eine vorübergehende Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades tritt sehr oft in den ersten beiden Behandlungswochen auf, bildet sich danach jedoch bei den meisten Patienten zurück. Daher ist eine hämatologische Überwachung der Patienten angezeigt. Bei Auftreten von schwerer Hämatotoxizität sollte die MabCampath-Behandlung bis zum Abklingen des hämotoxischen Ereignisses unterbrochen werden. Nach Verschwinden der Hämatotoxizität kann die MabCampath-Behandlung fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
MabCampath sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine Autoimmun-Anämie oder eine Autoimmun-Thrombozytopenie ausgelöst wird (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Während der MabCampath-Therapie müssen das Blutbild und die Thrombozytenzahl regelmässig überwacht werden; eine engmaschigere Bestimmung ist beim Auftreten von Zytopenien erforderlich.
Bei nachweislichem Fortschreiten der Erkrankung ist die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Herzkreislaufsystem
Bei Patienten, die mit MabCampath behandelt wurden, wurde eine vorübergehende Hypotonie beobachtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder Angina und/oder bei Patienten angezeigt, die mit Antihypertensiva behandelt werden.
Myokardinfarkt und Herzstillstand im Zusammenhang mit MabCampath Infusionen wurden beobachtet.
Bei Patienten, die früher mit potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen behandelt worden sind, sollte die Herzfunktion untersucht und weiter beobachtet werden (z.B. Echokardiographie, Prüfung der Herzfrequenz und des Körpergewichts).

Immunisierung
Patienten, welche kürzlich eine MabCampath Therapie erhalten haben, sollten aufgrund ihrer Immunsuppression während mindestens 12 Monaten nicht mit viralen Lebendimpfstoffen immunisiert werden. Die Sicherheit der Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen im Anschluss an eine MabCampath Therapie wurde nicht untersucht. Die Möglichkeit, eine primäre oder anamnestische humorale Antwort gegen jegliche Impfstoffe in Anschluss an eine MabCampath Therapie zu entwickeln, wurde nicht untersucht.

Immunogenizität
Es können allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen gegen MabCampath und gegen murine oder chimäre monoklonale Antikörper auftreten.
Mittels ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) liessen sich anti-humane Antikörper (HAHA, human anti-human antibody) bei 11 von 133 (8,3%) zuvor unbehandelter Patienten nachweisen. Zusätzlich waren zwei Patienten schwach positiv für neutralisierende Aktivität. Begrenzte Daten lassen die Annahme zu, dass die anti-MabCampath-Antikörper das Ansprechen des Tumors nicht nachteilig beeinflussten.
Bei 4 (1,9%) von 211 vorbehandelten Patienten, die bezüglich der Entwicklung einer Immunantwort untersucht worden waren, wurden Antikörper gegen MabCampath gefunden. Diese Daten reflektieren den Prozentsatz der Patienten, deren Testresultate bei einem kinetischen Enyzm-Immunoassay als positiv für Antikörper betrachtet wurden. Diese Resultate sind stark von der Sensitivität und der Spezifität des Tests abhängig. Die beobachtete Inzidenz der positiven Testresultate auf Antikörper kann durch mehrere Parameter wie Umgang mit den Proben, Begleitmedikation und zugrunde liegende Erkrankung beeinflusst sein. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz der Antikörper, die unter MabCampath aufgetreten sind mit der Inzidenz der Antikörper, die unter anderen Präparaten aufgetreten sind, irreführend sein. Patienten, die eine Überempfindlichkeit auf MabCampath entwickeln, können gegen andere monoklonale Antikörper allergisch oder überempfindlich reagieren.
Medikamente zur Behandlung von Überempfindlichkeiten ebenso wie Notfallmassnahmen sollten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

CD52-Expression
Eine regelmässige, systematische Überwachung der CD52-Expression als klinische Routinemassnahme wird nicht vorgeschlagen. Vor einer erneuten Behandlung empfiehlt es sich jedoch, das Vorliegen einer CD52-Expression zu bestätigen. Bei den Patienten in beiden Behandlungsarmen der Studie zur Erstlinientherapie wurde zur Zeit der Krankheitsprogression oder des Todes kein Verlust der CD52-Expression festgestellt.
Es besteht keine Erfahrung bei der Wiederbehandlung von Patienten mit MabCampath bei einem Rückfall trotz anfänglicher Response.

Ältere Patienten, Kinder sowie Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Bisher liegen keine Studien vor, die sich gezielt mit der Auswirkung des Alters auf die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf MabCampath und die Toxizität des Präparats befassen. Ältere Patienten (ab 65 Jahren) vertragen eine Zytostatikatherapie allgemein weniger gut als jüngere Patienten. Da die CLL vermehrt bei älteren Patienten auftritt, müssen diese Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). In den Studien bei Patienten mit Erstlinientherapie und bei vorbehandelten Patienten wurden keine wesentlichen altersbezogenen Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet; allerdings basierten die Daten auf einer begrenzten Fallzahl.
Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath bei Kindern und bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen nicht vor (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Männer und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter müssen während der MabCampath-Behandlung und 6 Monate danach zu einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung angehalten werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).