Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Toxizitätsstudien nach dermaler Applikation
Mit Pimecrolimus als Creme-Zubereitung wurden diverse präklinische Sicherheitsstudien an mehreren Tierspezies durchgeführt. Es zeigte sich weder eine Reizung, Photosensibilisierung oder Sensibilisierung der Haut, noch lokale oder systemische Toxizität.
Toxizitätsstudien nach oraler Applikation
In einer oralen Toxizitätsstudie bei Affen über 39 Wochen wurde eine dosisabhängige, immunsuppressionsbedingte Iymphoproliferative Störung in Verbindung mit dem Lymphocryptovirus und anderen opportunistischen Infektionen bei Dosen von 15-120 mg/kg/d beobachtet. Die Dosis von 15 mg/kg/d entspricht einer mittleren AUC(0-24) von 1193 ng⋅h/ml (entspricht der 31-fachen maximalen Exposition, welche bei pädiatrischen Patienten in klinischen Studien beobachtet wurde). Ein Risiko für den Menschen kann nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden, da das Potenzial einer lokalen Immunsuppression bei Langzeitanwendung von Pimecrolimus-Creme nicht bekannt ist. Bei 45 mg/kg/d war diese Iymphoproliferative Störung verbunden mit Mortalität, verminderter Nahrungsaufnahme, Gewichtsreduktion und pathologischen Veränderungen infolge substanzbedingter Immunsuppression.
In der Dosisgruppe 120 mg/kg/d kam es nach Absetzen der Behandlung zum teilweisen bis vollständigen Rückgang der Befunde.
Die begrenzten Daten dieser Studie zeigen höhere Pimecrolimuskonzentrationen in gewissen Geweben als im Blut. Dies entspricht den Beobachtungen bei Nagetieren und den bekannten physikalisch-chemischen Eigenschaften von Pimecrolimus.
Mutagenität
Eine Serie von Genotoxizität-Tests in vitro und in vivo, einschliesslich Ames-Test, Mauslymphom L5178Y-Test, Chromosomenaberrationstest an V79-Zellen des chinesischen Hamsters sowie dem Mikronukleus-Test an der Maus ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes oder klastogenes Potential des untersuchten Wirkstoffs.
Kanzerogenität bei Langzeitanwendung
In einer 2 Jahre dauernden dermalen Karzinogenitätsstudie bei der Ratte mit Elidel 1% Creme beobachtete man auch mit der höchsten realisierbaren Dosis von 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d keine kutanen oder systemischen karzinogenen Wirkungen. Die Höchstdosis entspricht einer mittleren AUC0-24 h von 125 ng⋅h/ml, was der 3,3-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.
In einer 104-Wochenstudie an der Maus zur dermalen Karzinogenität mit Pimecrolimus in ethanolischer Lösung beobachtete man bis zur Höchstdosis von 200 µg/Maus oder 12 mg/m2/d keine Zunahme der Inzidenz von Neoplasien der Haut oder anderer Organe.
In einer ähnlichen 52-Wochenstudie an der Maus zur dermalen Karzinogenität mit Pimecrolimus in ethanolischer Lösung beobachtete man keine Zunahme der Inzidenz von Neoplasien. In mesenterialen Lymphknoten lag die Pimecrolimus-Konzentration um den Faktor 2-6 höher als im Blut. Die Konzentration in den primär drainierenden Lymphknoten wurde in dieser Studie nicht untersucht.
Bei Mäusen wurden bei topischer Langzeitanwendung von Pimecrolimus in ethanolischer Lösung, welche zu hoher systemischer Exposition führte, vermehrt lymphoproliferative Erkrankungen beobachtet, wie sie auch unter anderen Calcineurinhemmern sowohl im Tierversuch als auch beim Menschen nach systemischer Langzeitanwendung aufgetreten sind.
In einer dermalen Photokarzinogenitätsstudie an haarlosen Mäusen mit Elidel 1% Creme trat im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren bis zur Höchstdosis von 10 mg/kg/d oder 30 mg/m2/d kein photokarzinogener Effekt auf. Die Behandlung der Tiere mit dem Vehikel führte im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen zu einer Verkürzung der Latenzzeit bis zum Auftreten von Hauttumoren um 30%.
In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Maus mit 45 mg/kg/d oder 135 mg/m2/d, was einer mittleren AUC0-24 h von 9821 ng⋅h/ml oder der mindestens 258-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht, war im Vergleich zu Kontrolltieren die Inzidenz von Lymphomen mit Zeichen der Immunsuppression um 13% erhöht. Keine erhöhte Lymphom-Inzidenz oder erkennbare Wirkungen auf das Immunsystem zeigte sich mit 15 mg/kg/d oder 45 mg/m2/d, was einer mittleren AUC0-24 h von 5059 ng⋅h/ml oder der 133-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht. In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Ratte sah man kein karzinogenes Potential bei einer Dosierung bis 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d, was über der maximal tolerierten Dosis liegt, und einer AUC0-24 h von 1550 ng⋅h/ml oder der 41-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.
Reproduktionstoxizität
Tierstudien, bei denen eine Anwendung auf der Haut erfolgte, zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburtsvorgang oder postnatale Entwicklung. Tierversuche haben eine toxische Wirkung von Pimecrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nach systemischer Verabreichung bei eindeutig toxischen Dosen nachgewiesen, insbesondere traten verzögerte oder unvollständige Verknöcherungen auf.
In dermalen Reproduktionsstudien zeigte sich keine maternale oder fötale Toxizität bis zu den höchsten realisierbaren Dosierungen, nämlich 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d bei Ratten und 10 mg/kg/d oder 36 mg/m2/d bei Kaninchen. Bei den Kaninchen betrug die entsprechende mittlere AUC0-24 h 24,8 ng⋅h/ml; bei den Ratten konnte die AUC nicht berechnet werden.
Bestimmte unerwünschte Wirkungen wurden nicht in klinischen Prüfungen, aber im Tierversuch bei Wirkstoffexpositionen beobachtet, die deutlich über der maximal üblichen Exposition beim Menschen lagen; sie dürften daher für die klinische Anwendung kaum relevant sein. Es handelte sich um folgende Effekte: geringe maternale Toxizität, Störungen des Brunstzyklus, Fruchtverlust nach der Implantation und Abnahme der Wurfgrösse in Reproduktionsstudien an der Ratte mit einer oralen Dosis bis 45 mg/kg/d oder 490 mg/m2/d, was einer extrapolierten mittleren AUC0-24 h von 1448 ng⋅h/ml oder der mindestens 63-fachen maximalen beobachteten Exposition bei erwachsenen Patienten entspricht.
Kein Einfluss auf die reproduktiven Funktionen zeigte sich bei 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d, was einer extrapolierten mittleren AUC0-24 h von 465 ng⋅h/ml oder der mindestens 20-fachen maximalen beobachteten Exposition bei erwachsenen Patienten entspricht. In einer oralen Reproduktionsstudie an Kaninchen beobachtete man aufgrund maternaler Toxizität embryotoxische Effekte wie verzögerte oder unvollständige Ossifikation, bei Pimecrolimus in Blutkonzentrationen, die 40-mal höher resp. bei einer AUC0-24 h, die 21-mal höher waren als die höchsten Werte in klinischen Studien bei atopischen Patienten nach topischer Applikation.
Tierstudien der Exkretion über die Milch nach topischer Anwendung wurden nicht durchgeführt.