Pharmakokinetik

Absoption
Itraconazol wird nach der Gabe von Itraconazol Sandoz rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird 2 bis 5 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nicht linear.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Itraconazol beträgt ungefähr 55%. Die Bioverfügbarkeit ist bei Einnahme der Kapseln unmittelbar nach einer vollständigen Mahlzeit am grössten. Bei Einnahme auf nüchternen Magen verringert sich die absolute Bioverfügbarkeit um die Hälfte.
Nach Mehrfachgabe kommt es zur Akkumulation im Plasma. Steady-State Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer Cmax (maximale Plasma-Konzentration) von 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml bzw. 2,0 µg/ml nach oraler Gabe von 100 mg einmal täglich, 200 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimal täglich.
Die Absorption von Itraconazol-Kapseln ist bei Patienten mit verringerter Magenazidität, z.B. Patienten unter der Einnahme von Arzneimitteln, die die Magensäuresekretion hemmen (z.B. H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpeninhibitoren) oder Patienten mit Achlorhydrie als Folge bestimmter Erkrankungen, vermindert. Bei solchen Patienten verbessert sich die Absorption von Itraconazol im Nüchternzustand, wenn Itraconazol Sandoz zusammen mit einem Getränk mit pH <3,0 (z.B. Nicht-Diät-Cola) gegeben werden.
Distribution
Itraconazol liegt im Plasma nur zu 0,2% in freier Form vor, der Rest ist an Protein (vor allem Albumin) gebunden. Auch der Hauptmetabolit Hydroxy-Itraconazol liegt zu 99,6% proteingebunden vor.
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Itraconazol beträgt >700 l, was auf eine ausgedehnte Distribution im Gewebe hinweist.
Itraconazol besitzt auch eine ausgeprägte Affinität zu Lipiden. Die Konzentrationen in Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskel waren zwei- bis dreimal, jene in verhornten Geweben (insbesondere der Haut) bis zu viermal höher als im Plasma.
Die Konzentrationen im Liquor sind deutlich niedriger (≤2 ng/ml) als im Plasma, Itraconazol tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über.
Metabolismus
Itraconazol unterliegt einem intensiven Metabolismus in der Leber, der zu zahlreichen Metaboliten führt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 als wichtigstes Enzym am Stoffwechsel von Itraconazol beteiligt ist.
Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen antimykotische Aktivität in vitro mit jener von Itraconazol vergleichbar ist. Die Plasmaspiegel des Hydroxy-Metaboliten sind ungefähr doppelt so hoch wie jene von Itraconazol.
Elimination
Itraconazol wird innerhalb einer Woche in Form unwirksamer Metaboliten zu ungefähr 35% im Urin und annähernd 54% im Stuhl ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itraconazol und seinem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol beträgt weniger als 1% einer intravenösen Dosis. 3‒18% werden als unveränderte Muttersubstanz mit den Faezes ausgeschieden.
Die totale Clearance beträgt nach i.v Verabreichung 278 ml/min. Die Clearance nimmt bei höherer Dosierung ab, da die Metabolisierung von Itraconazol in der Leber durch Sättigung begrenzt ist.
Die terminale Halbwertzeit von Itraconazol beträgt nach einer Einzeldosis ca. 16‒28 Stunden und nimmt bei wiederholter Gabe auf 34‒42 Stunden zu.
Nach Beendigung der Behandlung sinkt der Itraconazol-Plasmaspiegel innerhalb von 7‒14 Tagen auf ein Niveau nahe der Nachweisgrenze, abhängig von der Dosis und der Behandlungsdauer.
Die Re-Distribution von Itraconazol aus verhornten Geweben ist offenbar zu vernachlässigen, die Elimination aus diesen Geweben erfolgt im Rahmen der epidermalen Regeneration. Die Konzentration in der Haut bleibt während 2 bis 4 Wochen nach Absetzen einer vierwöchigen Behandlung erhalten. Im Keratin der Finger- und Zehennägel – in welchem Itraconazol bereits 1 Woche nach Beginn der Behandlung nachweisbar ist. bleibt die Konzentration mindestens sechs Monate nach Ende einer dreimonatigen Behandlungsperiode bestehen.
Im Vaginalgewebe können noch während 3 Tagen nach Beendigung einer 24-Stunden-Therapie mit 2× 200 mg Itraconazol Sandoz therapeutisch wirksame Konzentrationen bestimmt werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen keine Daten nach Mehrfachgabe von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose bzw. über eine Langzeitanwendung in einer solchen Population vor.
Eine orale Einzelgabe (100 mg Kapsel) wurde an 12 Patienten mit Leberzirrhose und an 6 gesunden Probanden verabreicht. Die durchschnittliche Cmax von Itraconazol war bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant (um 47%) vermindert. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit war bei den Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu den gesunden Personen verlängert (37 Stunden versus 16 Stunden). Insgesamt war die Itraconazol-Exposition (AUC) zwischen den Patienten mit Leberzirrhose und den gesunden Personen vergleichbar.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar.
Nach einer intravenösen Einzeldosis waren die terminalen Halbwertszeiten bei Patienten mit milder (CrCl 50–79 ml/min), mittlerer (CrCl 20–49 ml/min) und schwerer (CrCl <20 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion mit 48 Stunden ähnlich zu den Werten gesunder Patienten (mittlerer Bereich von 42–49 Stunden). Die gesamte Itraconazol-Exposition (AUC) war bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion um 30% bzw. 40% vermindert gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Bezüglich einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Daten verfügbar.
Itraconazol ist nicht dialysierbar.
In einer Studie an insgesamt n=19 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zeigten weder eine Hämodialyse noch eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse einen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUC von Itraconazol. Insgesamt zeigt die Pharmakokinetik von Itraconazol bei diesen Patienten eine grosse interindividuelle Variabilität.
Kinder/Jugendliche
In einer pharmakokinetischen Studie an n=33 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Itraconazol nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis von 2,5 mg/kg untersucht. Es wurde keine Altersabhängigkeit der AUC oder der Gesamtkörper-Clearance von Itraconazol beobachtet, jedoch ein schwacher Zusammenhang zwischen Alter und Verteilungsvolumen, Cmax sowie terminaler Eliminationsrate. Die scheinbare Clearance und das scheinbare Verteilungsvolumen schienen mit dem Körpergewicht in Beziehung zu stehen.
Zur oralen Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor.