Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB04
Wirkungsmechanismus
Bei Ribavirin handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Nukleosid-Analogon, das in vitro Wirksamkeit gegen einige RNA- und DNA-Viren zeigte. Der Mechanismus der Inhibierung der Hepatitis-C Virusreplikation durch die Kombination von Ribavirin und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a ist nicht bekannt.
Pharmakodynamik
Orale Formulierungen von Ribavirin-Monotherapie wurden in verschiedenen klinischen Studien zur Behandlung von chronischer Hepatitis C untersucht. Resultate dieser Untersuchungen zeigten, dass Ribavirin Monotherapie keine Wirkung hinsichtlich der Eliminierung des Hepatitisvirus (HCV-RNA) aus dem Serum oder der Besserung des leberhistologischen Befundes nach 6 bis 12 Monaten Therapie und nach 6 Monaten Nachbeobachtung hatte.
Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei Patienten mit erhöhten Transaminasen
Chronische Hepatitis C
Prognosemöglichkeit des Ansprechens
Bei Patienten, die in der 12. Woche ein frühes virologisches Ansprechen zeigten (86% aller behandelten Patienten), ist die Wahrscheinlichkeit grösser, nach Ablauf der gesamten Therapie anzusprechen. Ein frühes virologisches Ansprechen ist definiert als nicht nachweisbare (<50 IU/ml) HCV-RNA-Konzentration beziehungsweise als der Abfall des HCV-RNAs um mindestens den Faktor 100 (2 log10) vom Ausgangswert bis zur 12. Therapiewoche. In klinischen Studien wurden 66% der Patienten, die ein frühes virologisches Ansprechen zeigten, zu anhaltenden virologischen Ansprechern.
Klinische Wirksamkeit
Studienresultate bei zuvor unbehandelten Patienten
In zwei Schlüsselstudien (NV15801 und NV15942) wurden total 2405 Patienten behandelt. Die Wirksamkeit wurde als anhaltendes virologisches Ansprechen 24 Wochen nach Beendigung der Therapie bewertet.
In der ersten Studie zur Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a (NV15801) wurden insgesamt 1121 Patienten während 48 Wochen mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:
·Copegus (1'000/1'200 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2a (180 µg/einmal pro Woche), N= 453;
·Placebo + Peginterferon alfa-2a (180 µg/einmal pro Woche), N= 224;
·Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag) + Interferon alfa-2b (3 Mio. IU 3 Mal pro Woche), N= 444.
Tabelle 7. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV 15801, [N=] entspricht behandelten Patienten

Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, bestimmt mit dem COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml entsprechend 50 IU/ml).
In dieser Studie war die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a signifikant höher als diejenige von Ribavirin mit Interferon alfa-2b oder diejenige der Peginterferon-alfa-2a-Monotherapie (siehe Tabelle 7). Diese Resultate galten für Patienten mit einer Infektion sowohl des HCV-Genotyps 1 als auch des Genotyps 2/3. Die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a bei Leberzirrhose-Patienten war 23/56 (43%).
In der Studie NV15942, wurden insgesamt 1284 Patienten während 24 oder 48 Wochen mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:
·Copegus (800 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2a (180 µg/einmal pro Woche) während 24 Therapiewochen, N= 207;
·Copegus (1'000/1'200 mg/Tag entsprechend dem Körpergewicht) + Peginterferon alfa-2a (180 µg/einmal pro Woche) während 24 Therapiewochen, N= 280;
·Copegus (800 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2a (180 µg/einmal pro Woche) während 48 Therapiewochen, N= 361;
·Copegus (1'000/1'200 mg/Tag entsprechend dem Körpergewicht) + Peginterferon alfa-2a (180 µg/einmal pro Woche) während 48 Therapiewochen, N= 436.
Die virologischen Ansprechsraten aus der Studie, in der die Patienten 48 Wochen lang der Kombinationstherapie von 1'000/1'200 mg Copegus mit Peginterferon alfa-2a unterzogen wurden, sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 8. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV 15942

* 75% der behandelten Patienten waren nicht-zirrhotisch, 18% zeigten einen Übergang zur Zirrhose und 7% waren zirrhotisch.
** Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
*** Virologisches Ansprechen wurde definiert als zwei aufeinanderfolgende HCV-RNA Bestimmungen unter der Nachweisgrenze. Diese beiden Messungen wurden nach Behandlungsende erhoben und erfolgten im Abstand von 21 Tagen. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
Die virologischen Ansprechsraten der mit Copegus und Peginterferon alfa-2a behandelten Patienten, gegliedert nach Genotyp und Virenlast, sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die Resultate der Studie NV15942 liefern die logische Erklärung für die Empfehlung, das Therapieschema nach dem Genotyp auszurichten (siehe Tabelle 1).
·Bei Patienten des Genotyps 1 war das anhaltende virologische Ansprechen in derjenigen Gruppe am höchsten, die während 48 Wochen mit 1'000 oder 1'200 mg Copegus und 180 µg Peginterferon alfa-2a behandelt wurden.
·Bei Patienten mit Genotyp non-1 (hauptsächlich Genotyp 2 und 3), war das anhaltende virologische Ansprechen bei den folgenden beiden Gruppen ähnlich: Die erste Gruppe wurde während 48 Wochen mit 1'000 oder 1'200 mg Copegus und 180 µg Peginterferon alfa-2a behandelt, der zweiten Gruppe wurde während 24 Wochen 800 mg Copegus und 180 µg Peginterferon alfa-2a verabreicht.
·Bei Patienten des Genotyps 4 scheint die Therapie mit 1'000 oder 1'200 mg Copegus und 180 µg Peginterferon alfa-2a während 48 Wochen wirksamer zu sein, doch war die Anzahl der evaluierten Patienten klein (N= 36).
Die Ansprechen-Muster wurden durch die Virenlast oder das Vorhandensein/die Abwesenheit einer Leberzirrhose nicht beeinflusst, weshalb die Therapieempfehlungen von diesen Ausgangsfaktoren unabhängig sind.
Tabelle 9. Anhaltendes virologisches Ansprechen, gegliedert nach Genotyp und Virenlast

* Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 wurde basierend auf einem anhaltenden schnellen virologischen Ansprechen untersucht, die bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in Studie NV15942 (siehe Tabelle 10) beobachtet worden war.
Tabelle 10. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Copegus

Niedrige Viruslast: ≤800'000 IU/ml; Hohe Viruslast: >800'000 IU/ml.
RVR = schnelles virologisches Ansprechen, HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24.
Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Infektion mit Genotyp 2 oder 3 wurde in der Studie NV17317 untersucht. Kriterium war das anhaltende virologische Ansprechen nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen (siehe Tabelle 11).
In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Copegus und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 11), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65%) als diejenige während 24 Wochen (76%). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89% bzw. 94% – nach 16-wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 11).
Tabelle 11. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a

Niedrige Viruslast: ≤800'000 IU/ml zu Beginn; Hohe Viruslast: >800'000 IU/ml zu Beginn.
RVR (rapid viral response): schnelles virologisches Ansprechen, innerhalb 4 Wochen HCV-RNA-negativ.
Man nimmt mit der 16-wöchigen Therapie eine erhöhte Rezidiv-Quote in Kauf, weshalb im Einzelfall, je nach klinischer Situation und unter Berücksichtigung relevanter Risikofaktoren, die Behandlungsdauer festgelegt werden sollte. Bei guter Verträglichkeit sollte die 24-Wochen-Therapie bevorzugt werden (siehe Tabelle 12).
Tabelle 12. Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen

Chronische Hepatitis C-Non-Responder-Patienten nach vorheriger Behandlung
In der Studie MV17150 wurden Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa-2b nicht angesprochen hatten (Non-Responder; d.h. kein Erreichen von nicht nachweisbaren HCV-RNA-Spiegeln) randomisiert vier verschiedenen Behandlungen zugeordnet:
·Peginterferon alfa-2a 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 60 Wochen;
·Peginterferon alfa-2a 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 36 Wochen;
·Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche für 72 Wochen;
·Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche für 48 Wochen.
Alle Patienten erhielten Copegus (1000 oder 1200 mg/Tag) in Kombination mit Peginterferon alfa-2a. Alle Behandlungsarme beinhalteten eine 24wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.
Das mittlere Intervall zwischen früherer und erneuter Behandlung lag in den vier Behandlungsgruppen zwischen 504 und 592 Tagen.
Multiple Regressionsanalysen und gepoolte Gruppenanalysen zur Beurteilung des Einflusses der Behandlungsdauer und der Anwendung von Induktionsdosen haben eindeutig die 72wöchige Behandlungsdauer als den Hauptantrieb zum Erreichen einer anhaltenden virologischen Antwort identifiziert. Die Unterschiede der anhaltenden virologischen Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, demographischen Daten und bestem Ansprechen auf vorherige Behandlung sind in Tabelle 13 dargestellt.
Tabelle 13. Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Copegus- Peginterferon alfa-2a -Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin

Hohe Viruslast: >800'000 IU/ml, niedrige Viruslast: ≤800'000 IU/ml.
a Patienten, die in eine Virussuppression (nicht-nachweisbare HCV-RNA, <50 IU/ml) in Woche 12 erreichten, wurden als Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 betrachtet. Patienten ohne HCV-RNA-Ergebnisse in Woche 12 wurden von der Analyse ausgeschlossen.
b Patienten, die eine Virussuppression in Woche 12 erreichten, aber keine HCV-RNA-Ergebnisse am Ende der Nachbeobachtungsphase zeigten, wurden als Non-Responder betrachtet.
In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche und Copegus 1000/1200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a plus Copegus und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 14).
Tabelle 14. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population

* Daten aus HALT-C
** Daten aus MV17150
HCV/HIV-koinfizierte Patienten
In der Studie NR15961 wurden 860 HCV/HIV-koinfizierte Patienten nach einem Randomisierungsschema entweder mit 180 μg Peginterferon alfa-2a pro Woche plus Placebo, 180 μg Peginterferon alfa-2a pro Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oder 3 Mio. IU Interferon alfa-2a dreimal wöchentlich plus 800 mg Ribavirin pro Tag während 48 Wochen behandelt. An die Therapiephase schloss eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsperiode an. Die Kombination von Peginterferon alfa-2a mit Ribavirin bewirkte insgesamt eine höhere anhaltende virologische Ansprechrate (40%) als Peginterferon alfa-2a allein (20%) (odds-ratio (95% Vertrauensbereich) = 2.89 (1.93 bis 4.32), p <0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]) oder als Interferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin (12%) (odds-ratio (95%-Vertrauensbereich) = 5.40 (3.42 bis 8.54), p <0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]). Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit HCV-Genotyp 1 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin 29% (51/176) gegenüber 7% (12/171) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin. Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin 62% (59/95) gegenüber 20% (18/89) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin.
Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei Patienten mit normalen Transaminasen
HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln (siehe Tabelle 15)
In der Studie NR16071 wurden HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Werten nach einem Randomisierungsschema einer 24- oder 48-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a (180 μg/Woche) und Copegus (800 mg/Tag) zugeordnet, auf die eine behandlungsfreie Nachbeobachtung bzw. keinerlei Behandlung während 72 Wochen folgte. Die in den Behandlungsgruppen dieser Studie gemeldeten SVR-Werte waren den in den entsprechenden Behandlungsgruppen der Studie NV15942 beobachteten ähnlich.
In der Studie NR16071 fiel die anhaltende virologische Ansprechrate bei Patienten, die während 48 Wochen behandelt worden waren, signifikant höher aus (52%) als bei Patienten, deren Behandlung 24 Wochen gedauert hatte (30%) (p <0,001). Ausserdem war das anhaltende virologische Ansprechen in beiden Gruppen mit aktiver Therapie signifikant höher als in der Kontrollgruppe ohne Therapie (p <0,001). Bei keinem Patienten der Kontrollgruppe ohne Therapie stellte sich ein anhaltendes virologisches Ansprechen ein.
Patienten mit einer Infektion durch HCV vom Genotyp 1 hatten nach einer 48-wöchigen Therapie signifikant höhere SVR-Quoten (40%) als nach 24 Behandlungswochen (13%) (Wahrscheinlichkeitsquotient = 4,47, 95%-Vertrauensbereich: 2,47-8,08, p <0,001). Bei Patienten, die mit Viren vom Genotyp 2/3 infiziert waren, wies die anhaltende virologische Ansprechrate zwischen der 24-wöchigen (72%) und der 48-wöchigen Behandlung (78%) keinen signifikanten Unterschied auf (Wahrscheinlichkeitsquotient = 1,40, 95%-Vertrauensbereich: 0,59-3,30, p= 0,452).
Tabelle 15. Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp

* Für Genotyp 1 wird in Abweichung von der Durchführung von Study NR 16071 eine Ribavirindosis von 1'000/1'200 mg/Tag empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a
Die therapeutische Wirksamkeit von Interferon alfa-2a alleine und in Kombination mit Ribavirin wurde in einer klinischen Studie bei naiven (vorher unbehandelten) Patienten und bei Relapse-Patienten (N= 50 Roferon + Placebo, N= 49 Roferon + Ribavirin) verglichen, die eine virologisch, biochemisch und histologisch dokumentierte chronische Hepatitis C hatten. Sechs Monate nach Beendigung der Therapie wurde das anhaltende biochemische und virologische Ansprechen sowie die histologische Besserung beurteilt.
Bei Relapse-Patienten wurde ein statistisch signifikanter, d.h. zehnfacher Anstieg des anhaltenden virologischen und biochemischen Ansprechen (ALT und HCV-RNA) zugunsten Interferon alfa plus Copegus (43%) im Vergleich zu Interferon alfa Monotherapie (4%, p <0,01) beobachtet.
Das günstige Profil der Kombinationsbehandlung widerspiegelte sich auch in der Response-Rate in Bezug auf HCV Genotyp oder der Ausgangsviruslast.
In der Kombinationsbehandlung war die anhaltende Response-Rate, im Vergleich zur Monotherapie mit Interferon alfa, bei Patienten mit HCV Genotyp-1 28% versus 0% und mit Genotyp non-1 betrug sie 58% versus 8%.
Zudem war die histologische Besserung zugunsten der Kombinationstherapie. Supportive günstige Resultate wurden von einer kleinen Studie an nicht vorbehandelten Patienten (N= 40) berichtet, in der Interferon alfa-2a (3 Mio. IU, 3 mal pro Woche) mit Ribavirin verabreicht wurde (Monotherapie versus Kombinationstherapie: 6% versus 48%, p <0,04).