Composition

Principe actif: ribavirine.
Excipients: amylum (produit à partir de maïs, pomme de terre, tapioca, riz, blé génétiquement modifié), excip. pro compr. obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 200 mg de ribavirine (légèrement rosés).
Comprimés pelliculés à 400 mg de ribavirine (rouge-brun).

Indications/Possibilités d’emploi

Copegus ne doit être utilisé qu'en tant que composante d'un schéma d'administration combinée avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a ou avec un autre médicament anti-VHC à action directe autorisé (DAA). Le schéma posologique de l'association doit contenir un DAA, sauf si aucun DAA ne peut être envisagé pour le patient. En vue de ce traitement associé, il importe également de lire l'information scientifique relative au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a ou au médicament anti-VHC à action directe (DAA) que l'on compte utiliser. Toute monothérapie par Copegus est proscrite.
Traitement associé avec le peginterféron alfa-2a
Dans les cas où aucun DAA ne peut être envisagé, Copegus est indiqué en association avec le peginterféron alfa-2a dans le traitement de:
·l'hépatite chronique C (CHC) non encore traitée chez l'adulte. Les patients ne doivent pas présenter de décompensation hépatique et l'hépatite chronique C doit être attestée par des marqueurs sériques (anticorps anti-VHC, ARN du VHC). En règle générale, il convient que le diagnostic soit confirmé par un examen histologique.
·patients n'ayant pas répondu à un traitement antérieur à l'interféron alfa (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine.
Chez les patients préalablement traités, l'intervalle entre la fin du traitement précédent et le nouveau traitement dans l'étude principale était d'au moins 12 semaines, et de plus d'une année en moyenne (voir «Propriétés/Effets»).
L'efficacité démontrée concerne également les patients VHC avec co-infection VIH cliniquement stable.
Traitement associé avec l'interféron alfa-2a
Dans les cas où aucun DAA ne peut être envisagé, Copegus est indiqué en association à l'interféron alfa pour le traitement de:
·l'hépatite chronique C chez l'adulte qui a rechuté après avoir initialement répondu à une monothérapie par l'interféron alfa (avec normalisation du taux d'ALT à la fin du traitement). Les patients doivent présenter une hépatopathie compensée;
·l'hépatite chronique C histologiquement documentée et attestée par une augmentation des transaminases et par la mise en évidence du virus dans le sérum (ARN du VHC) chez des adultes non préalablement traités par l'interféron et présentant une hépatopathie compensée avec taux accru d'ALT et avec fibrose ou forte activité inflammatoire. Chez les patients avec fibrose portale uniquement (fibrose minime), l'activité inflammatoire doit être prononcée.
S'agissant des patients encore jamais traités par l'interféron, seule une petite étude comparative ouverte a été menée sur le traitement associé avec l'interféron alfa-2a.
Il importe également de lire l'information scientifique relative au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a que l'on compte utiliser.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement ne devrait être pratiqué que par un médecin ayant l'expérience du traitement de l'hépatite C.
Posologie recommandée
Copegus est administré en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a ou à d'autres médicaments anti-VHC d'action directe autorisés. La dose de Copegus recommandée dépend du poids corporel du patient, du génotype viral et des médicaments administrés en association (voir tableau 1).
Les comprimés pelliculés de Copegus sont pris par voie orale avec les repas, à raison de deux doses journalières (une le matin et une le soir). Les comprimés pelliculés ne doivent être ni coupés en deux, ni fragmentés ni broyés. La ribavirine étant peut-être tératogène, tout comprimé pelliculé brisé doit être manié avec précaution.
Durée du traitement
La durée du traitement dépend des médicaments qui seront utilisés en association à Copegus, et peut également dépendre des différentes caractéristiques du patient ou du virus, y compris le génotype, les co-infections, les antécédents thérapeutiques et la réponse au traitement.
Veuillez consulter l'information professionnelle du peginterféron alfa-2a, de l'interféron alfa 2a ou du DAA pour de plus amples informations concernant la posologie et la durée de traitement des médicaments correspondants.
Tableau 1. Recommandations posologiques pour le traitement associé chez les patients VHC

Les données disponibles concernant les patients infectés par le génotype 5 ou 6, traités par l'association de Copegus et de (PEG)-interféron alfa-2a sont limitées; c'est la raison pour laquelle un traitement combiné avec 1'000/1'200 mg de ribavirine pendant une durée de 48 semaines est recommandé, pour autant qu'une association avec un (PEG)-interféron alfa-2a semble indiqué.
Adaptation de la posologie par suite d'effets indésirables
Si des effets indésirables sévères ou des valeurs biologiques anormales surviennent sous traitement par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a, il convient de modifier la dose du produit concerné jusqu'à ce que les manifestations indésirables aient disparu.
Pour toute information complémentaire sur la modification de la posologie, lire également l'information scientifique relative au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a.
Des directives concernant la modification de la posologie lors d'effets indésirables ont été élaborées au cours des études cliniques (voir entre autres le tableau 2).
En cas d'intolérance persistante après modification de la posologie, le traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a doit être interrompu. Aucun élément n'indique que le passage à un autre peginterféron alfa-2a ou interféron alfa-2a, ou encore à une autre forme galénique de ribavirine, améliorerait la tolérance.
Tableau 2. Directives posologiques en cas d'anémie induite par le traitement

* Les patients dont la dose de Copegus a été réduite à 600 mg/jour doivent prendre un comprimé pelliculé à 200 mg le matin et soit deux comprimés pelliculés à 200 mg soit 1 comprimé pelliculé à 400 mg le soir.
** Si le taux d'hémoglobine s'est normalisé, le traitement par Copegus peut être repris à raison de 600 mg/jour, puis – sur appréciation du médecin traitant – être porté à 800 mg/jour. Un retour à la posologie initiale n'est toutefois pas recommandé.
Etant donné la relation évoquée entre le traitement par la ribavirine et des cas d'hémolyse, des directives séparées ont été émises à l'intention des patients avec antécédents de maladies cardiovasculaires. Chez ces patients, il convient de procéder à une réduction durable de la dose tant de Copegus que de peginterféron alfa-2a ou d'interféron alfa-2a lorsque l'hémoglobine baisse de >2 g/dl sur une période de quatre semaines consécutives. De plus, l'administration des deux médicaments doit être arrêtée lorsque la valeur de l'hémoglobine demeure inférieure à 12 g/dl après quatre semaines de traitement à la posologie réduite.
Instructions spéciales pour la posologie
Insuffisants rénaux
La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, en raison de la diminution de la clairance apparente (voir «Pharmacocinétique»). Aussi est-il recommandé de contrôler la fonction rénale chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Copegus, de préférence en déterminant la clairance de la créatinine.
Une surveillance attentive est nécessaire chez les patients recevant Copegus et présentant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min. Il faut ajuster la dose de Copegus si une insuffisance rénale se développe au cours du traitement.
Copegus doit être utilisé chez ces patients avec une extrême prudence et des mesures de correction doivent être envisagées à la moindre apparition d'effets indésirables, y compris l'arrêt du traitement si nécessaire.
L'hémoglobinémie sera étroitement suivie durant toute la durée du traitement pour adapter les doses, le cas échéant (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Adaptation des doses en cas d'effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Les posologies standard de ribavirine (corrigées selon la valeur limite de poids corporel de 75 kg) entraînent une augmentation nettement plus importante des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients avec insuffisance rénale que chez les patients à la fonction rénale normale, ce qui implique une fréquence accrue d'anémie et de fréquentes réductions de la posologie. Pour cette raison, il convient de réduire la dose journalière totale de Copegus selon les données figurant dans le tableau 3 chez les patients atteints d'hépatite C chronique et présentant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min.
Ces recommandations reposent sur des modèles pharmacocinétiques et des simulations correspondantes. A l'exception de la dose de 200 mg/jour lors d'insuffisance rénale terminale, les posologies recommandées n'ont pas été vérifiées dans des études cliniques.
Tableau 3. Ajustements posologiques lors de trouble de la fonction rénale

Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, la dose de Copegus ne doit pas être soumise à d'autres modifications. Si des effets indésirables sévères ou des valeurs de laboratoire anormales surviennent, il faut si nécessaire interrompre l'utilisation de Copegus jusqu'à ce que les effets indésirables se soient dissipés ou que leur sévérité diminue. Si l'intolérance réapparaît ou se renforce après la reprise du traitement par Copegus, ce dernier doit être interrompu. On ne dispose actuellement pas de données de sécurité ou d'efficacité concernant l'utilisation de Copegus chez les patients pédiatriques présentant un trouble de la fonction rénale.
Patients sans hémodialyse chronique
On ne dispose pas de données suffisantes sur l'efficacité chez ces patients.
Insuffisants hépatiques
Une insuffisance hépatique n'altère pas la pharmacocinétique de la ribavirine. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose de Copegus chez les insuffisants hépatiques.
L'utilisation du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients présentant une cirrhose hépatique décompensée ou d'autres formes de grave hépatopathie.
Patients âgés (≥65 ans)
L'âge ne semble pas avoir d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être contrôlée avant l'administration de Copegus.
Jeunes patients (≤18 ans)
L'efficacité et l'innocuité de Copegus n'ont pas été suffisamment évaluées chez les patients de moins de 18 ans. Le traitement par Copegus n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Contre-indications

En ce qui concerne les contre-indications, lire également l'information scientifique sur le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a ou sur un autre médicament anti-VHC à action directe autorisé (DAA).
·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants du médicament;
·Grossesse (voir «Mises en garde et précautions»). Grossesse prévue ou possible chez les patientes et les partenaires féminines de patients masculins traités. Copegus ne doit pas être administré avant qu'un test de grossesse pratiqué immédiatement avant le début du traitement ait donné de résultat négatif;
·Allaitement;
·Cardiopathie sévère dans l'anamnèse, y compris coronaropathie instable ou non maîtrisée au cours des six derniers mois (voir «Mises en garde et précautions»);
·Hémoglobinopathies (thalassémie, drépanocytose, par exemple);
·L'instauration d'un traitement par le peginterféron alfa-2a est contre-indiquée chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH qui présentent une cirrhose hépatique et un score Child-Pugh supérieur à 5, à moins que ce score accru soit la conséquence d'une hyperbilirubinémie indirecte induite par des médicaments tels que l'atazanavir ou l'indinavir et que tous les autres scores entrant dans la classification Child-Pugh soient égaux à 1.(consulter également l'information scientifique du peginterféron alfa-2a en ce qui concerne la classification Child-Pugh).

Mises en garde et précautions

En ce qui concerne les mises en garde et précautions, lire également l'information scientifique sur le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a ou sur un autre médicament anti-VHC à action directe autorisé (DAA).
Sur la base des résultats des études cliniques, la monothérapie de l'hépatite chronique C par la ribavirine est inefficace. Copegus ne doit donc pas être utilisé seul.
Risque tératogène
Voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques». Avant le début d'un traitement par la ribavirine, le médecin doit informer le patient en détail du risque de tératogénicité que fait courir la ribavirine, de la nécessité de se soumettre à une contraception efficace et permanente, de l'échec possible de la méthode contraceptive utilisée et des conséquences possibles d'une grossesse pendant le traitement par la ribavirine.
Patientes de sexe féminin
Copegus ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte (voir «Contre-indications»). Il convient de veiller tout particulièrement à prévenir toute grossesse chez les patientes. Le traitement par Copegus ne doit pas être instauré aussi longtemps qu'un test de grossesse pratiqué immédiatement avant le début du traitement n'a pas donné de résultat négatif. Les patientes aptes à la procréation et leurs partenaires masculins doivent se soumettre à une contraception efficace pendant toute la durée du traitement ainsi qu'au cours des six mois suivant son arrêt; pendant toute cette période, des tests de grossesse doivent être pratiqués chaque mois de manière systématique (voir «Grossesse/Allaitement»). Si une grossesse est constatée au cours du traitement ou pendant les six mois suivant son arrêt, la patiente doit être informée en détail du risque significatif de tératogénicité de la ribavirine pour le fœtus.
Patients masculins et partenaires féminines
Il convient de veiller tout particulièrement à prévenir toute grossesse chez les partenaires féminines de patients masculins traités par Copegus. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines aptes à la procréation doivent donc être invités à utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Copegus ainsi qu'au cours des six mois suivant son arrêt. Les hommes traités dont les partenaires sont enceintes au début du traitement doivent être invités à utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels, afin de prévenir toute libération de ribavirine dans le vagin.
Cancérogénicité
La ribavirine s'est révélée mutagène lors de quelques études de génotoxicité in vivo et in vitro. Un effet cancérogène de la ribavirine ne peut être exclu (voir «Données précliniques»).
Hémolyse
Jusqu'à 15% des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 mg de Copegus associé au peginterféron alfa-2a ont présenté une baisse du taux d'hémoglobine à <10 g/dl. Lors de traitement associé avec l'interféron alfa-2a, ils étaient jusqu'à 19% dans ce cas. Lors du traitement associant 800 mg de Copegus au peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, seuls 3% des patients ont présenté une baisse du taux d'hémoglobine à <10 g/dl.
Bien que la ribavirine n'ait pas d'effet cardiovasculaire direct, une anémie potentiellement liée à l'administration de ribavirine peut entraîner une détérioration de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de coronaropathie, voire les deux. Aussi Copegus doit-il être utilisé avec prudence chez les patients avec maladie cardiovasculaire préexistante (voir «Contre-indications»). La fonction cardiaque doit être contrôlée avant le début du traitement et faire l'objet de contrôles cliniques pendant toute la durée de ce dernier. En cas de dégradation, le traitement doit être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'apparition d'une pancytopénie (diminution nette du nombre de cellules sanguines de la lignée rouge, des neutrophiles et des plaquettes,) ainsi qu'une dépression de la moelle osseuse au cours des 3 à 7 semaines suivant l'utilisation simultanée de ribavirine et d'azathioprine a été rapportée dans la littérature. Cette myélotoxicité était réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral VCH et de l'azathioprine associée et n'est pas réapparue lors de la reprise d'un des deux traitements utilisé seul (voir «Interactions»).
Troubles cardiovasculaires
Chez les patients avec antécédent connu d'insuffisance cardiaque congestive et/ou d'ischémie cardiaque ou d'infarctus du myocarde et/ou qui présentent des troubles du rythme en tant qu'affection préexistante ou concomitante, une surveillance étroite est nécessaire. Un électrocardiogramme doit être pratiqué avant ainsi que plusieurs fois pendant le traitement chez les patients avec cardiopathies concomitantes. Des troubles du rythme (surtout supraventriculaires) répondent généralement bien aux traitements classiques, mais peuvent aussi imposer l'arrêt du traitement.
L'association de Copegus et du peginterféron-alfa-2a lors d'hépatite C chronique chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement préalable n'a pas été suffisamment étudiée chez les patients ayant interrompu un traitement antérieur en raison d'effets indésirables hématologiques. Avant le traitement de tels patients, le médecin devrait peser soigneusement les risques et les bénéfices d'un nouveau traitement.
Réaction aiguë d'hypersensibilité
En cas de réaction aiguë d'hypersensibilité (urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie), l'administration de Copegus doit être immédiatement arrêtée et un traitement médical approprié instauré. La survenue transitoire d'éruptions cutanées ne nécessite pas l'interruption du traitement.
Receveurs de greffes d'organes
La sécurité et l'efficacité d'un traitement par Copegus et peginterféron alfa-2a n'ont pas été déterminées chez les patients ayant subi une transplantation du foie ou d'autres organes. Comme avec d'autres interférons alfa, des rejets de greffes hépatiques et rénales ont été rapportés sous peginterféron alfa-2a seul ou en association avec Copegus.
Fonction hépatique
Chaque patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique doit être étroitement surveillé. Le traitement associé (Copegus et peginterféron alfa-2a ou interféron alfa-2a) doit être arrêté si les symptômes s'aggravent. Les patients avec hépatopathie évolutive ou atteinte hépatique manifeste doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, en prévision d'une aggravation éventuelle de la fonction hépatique. Dans un tel cas, un arrêt du traitement doit être envisagé.
Le traitement doit être interrompu chez les patients développant un allongement des paramètres de la coagulation, car cela pourrait être le signe d'une décompensation hépatique.
Système nerveux central (SNC) et psychisme
Des manifestations sévères au niveau du SNC telles que dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide ont été observées chez certains patients sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. D'autres répercussions au niveau central telles que comportement agressif, parfois dirigé contre des tiers, tendances agressives envers autrui (pensées meurtrières), confusion mentale et autres altérations de l'état mental ont été observées avec le peginterféron alfa-2a et l'interféron alfa-2a.
Si les patients présentent des troubles psychiques ou centraux, y compris une dépression (voir «Effets indésirables»), il convient qu'ils fassent l'objet d'une surveillance attentive par le médecin prescripteur. En présence de tels symptômes, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, l'administration de Copegus et de peginterféron alfa-2a ou d'interféron alfa-2a doit être interrompue.
Patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères
Si un traitement par Copegus en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a s'avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu'après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l'affection psychiatrique.
Soyez prudents et surveillez les signes de dépression lorsque vous administrez Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a à des patients pédiatriques présentant une anamnèse de troubles psychiatriques antérieurs ou actuels.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, en raison de la diminution de la clairance apparente (voir «Pharmacocinétique»). Aussi est-il recommandé de contrôler la fonction rénale chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Copegus, de préférence en déterminant la clairance de la créatinine. Sur la base de modèles pharmacocinétiques et de simulations correspondantes, des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients présentant un trouble grave de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
Copegus doit être utilisé chez ces patients avec une extrême prudence et des mesures de correction doivent être envisagées à la moindre apparition d’effets indésirables, y compris l’arrêt du traitement si nécessaire.
L’hémoglobinémie sera étroitement suivie durant toute la durée du traitement pour adapter les doses, le cas échéant (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Adaptation des doses en cas d’effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Une surveillance attentive est nécessaire chez les patients recevant Copegus et présentant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min. Il faut ajuster la dose de Copegus si une insuffisance rénale se développe au cours du traitement.
Au cours d’une étude menée chez des patients avec insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse chronique par laquelle ils reçoivent la plupart des facteurs de croissance hématopoïétiques, Cogepus a été administré à la dose de 200 mg par jour. Dans cette étude, les expositions plasmatiques à la ribavirine était environ 20% plus basse chez les patients avec IRT recevant un dose journalière de 200 mg que chez les patients présentant une fonction rénale normale et recevant la dose journalière standard de 1000/1200 mg de Copegus (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie» et «Pharmacocinétique», «Cinétique dans des groupes particuliers»).
Chez les patients dont la créatinine sérique est >2 mg/dl ou dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min, on observe d’importantes augmentations des concentrations plasmatiques de ribavirine aux doses recommandées. Malgré une réduction de la posologie à 600 mg ou 400 mg de Copegus par jour, les patients présentant un trouble de la fonction rénale modéré ou sévère et sans hémodialyse chronique n’ont pas toléré cette posologie et ont présenté une exposition plasmatique à la ribavirine plus élevée que les patients avec fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml/min) et recevant la dose journalière standard de 1000/1200 mg de Copegus. On ne dispose pas de données suffisantes sur l’efficacité chez ces patients.
Altérations oculaires
Dans de rares cas, des troubles ophtalmologiques tels qu'hémorragies rétiniennes, exsudats cotonneux, œdèmes papillaires, neuropathie optique ou oblitérations des artères ou des veines rétiniennes, pouvant entraîner une perte de la capacité visuelle, ont été observés après traitement par des interférons alfa. Un examen de vue est recommandé au début du traitement. Chaque patient signalant une diminution de l'acuité ou du champ visuels doit faire l'objet d'examens ophtalmologiques réguliers. Etant donné que de telles manifestations peuvent également survenir en relation avec d'autres tableaux cliniques, il est recommandé que les patients souffrant de diabète sucré ou d'hypertension fassent régulièrement examiner leurs yeux pendant le traitement par le peginterféron alfa-2a.
Le traitement en combinaison avec le peginterféron alfa-2a doit être interrompu chez les patients chez lesquels des affections oculaires se développent ou s'aggravent.
Co-infection à VHC/VIH
Les patients co-infectés par le VHC et le VIH recevant un traitement antirétroviral à haute dose (HAART) peuvent courir un risque accru d'effets indésirables sévères (p. ex. lactacidose, neuropathie périphérique, pancréatite, décompensation hépatique chez des patients avec co-infection à VHC/VIH et cirrhose, pouvant entraîner une issue fatale). C'est pourquoi la prudence est de rigueur lorsque le peginterféron alfa-2a et Copegus sont administrés en même temps qu'un traitement HAART (voir «Interactions»).
Il convient de noter que l'administration concomitante de ribavirine et de didanosine semble être associée à un risque d'effets indésirables fortement accru par comparaison avec celui observé lors d'administration concomitante de ribavirine et d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés durant le traitement pour détecter d'éventuels signes et/ou symptômes de décompensation hépatique (par ex. ascite, encéphalopathie, hémorragie sur varices, troubles de la fonction de synthèse du foie, score Child-Pugh >6) (voir «Contre-indications»). Le score Child-Pugh peut être influencé par des facteurs liés à un traitement médicamenteux (hyperbilirubinémie indirecte induite par des substances telles que l'atazanavir et l'indinavir) et n'est pas forcément l'expression d'une décompensation hépatique.
Le traitement sera interrompu chez les patients ayant un score Child-Pugh >6 non lié à une hyperbilirubinémie indirecte.
Didanosine (ddl)
L'administration simultanée de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Hépatite chronique C chez des patients présentant des taux de transaminases normaux
L'efficacité chez des patients présentant des taux de transaminases normaux est mesurée à l'aune de la réponse virologique durable (ARN du VHC <50 UI/ml 24 semaines après la fin du traitement), marqueur de substitution. Chez de tels patients, il convient d'évaluer au cas par cas le bénéfice thérapeutique par rapport à la détérioration de la qualité de vie et aux risques encourus (voir «Effets indésirables»).
Croissance et développement (patients pédiatriques)
Chez les patients âgés de 5 à 17 ans ayant reçu jusqu’à 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a et associé à la ribavirine, une perte de poids et des retards de croissance étaient fréquents.
Deux ans après l’arrêt du traitement, 16% des patients pédiatriques présentaient une diminution d’au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de poids initiale et 11% une diminution d’au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de taille initiale. Les données de 38 patients provenant de la période de suivi à long terme sur 5 à 6 ans suggèrent que la perte de poids et les retards de croissance peuvent être compensés chez une grande partie des patients et qu’un traitement par peginterféron alfa-2a associé à la ribavirine n’est probablement pas associé à une inhibition durable de la croissance chez les enfants.
Tests de laboratoire
Les tests hématologiques et biochimiques courants (numération/formule sanguine, numération plaquettaire, électrolytes, créatinine sérique, fonction hépatique et acide urique) doivent être réalisés chez tous les patients avant l'instauration du traitement.
Les valeurs initiales suivantes peuvent être considérées comme acceptables avant l'instauration du traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a:
Hémoglobine: ≥12 g/dl (femmes); ≥13 g/dl (hommes).
Thrombocytes: ≥90'000/mm³.
Neutrophiles: ≥1500/mm³.
TSH: doit se situer dans les limites de la normale.
Chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, les valeurs suivantes peuvent également servir de lignes directrices:
·nombre de cellules CD4+ ≥200/μl, indépendamment du taux d'ARN du VIH1 ou
·nombre de cellules CD4+ ≥100/μl, mais <200 μl, et taux d'ARN du VIH1<5000 copies/ml déterminé à l'aide du test Amplicor VIH-1 Monitor, v.1.5.
Ces tests de laboratoire doivent être effectués aux semaines de traitement 2 et 4, puis à intervalles réguliers.
Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué tous les mois pendant le traitement ainsi qu'au cours des six mois suivant son arrêt. Chez les partenaires féminines des patients de sexe masculin, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant le traitement ainsi que pendant les six mois qui suivent son arrêt.
Pendant le traitement par Copegus, le taux d'acide urique peut augmenter par suite d'une hémolyse; par conséquent, les patients prédisposés aux crises de goutte doivent être étroitement surveillés.

Interactions

Des études d'interaction ont été effectuées avec la ribavirine associée au peginterféron alfa-2a, à l'interféron alfa-2b et à des anti-acides. Les concentrations de ribavirine sont pratiquement identiques, que celle-ci soit administrée seule ou en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2b.
Des interactions peuvent encore survenir deux mois (5 demi-vies de ribavirine) après la fin du traitement par Copegus, du fait de sa longue demi-vie (voir «Pharmacocinétique»).
Cytochrome P450
Les résultats d'études in vitro ayant utilisé des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré que le cytochrome P450 n'intervenait pas dans le métabolisme de la ribavirine. La ribavirine n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450.
Les études de toxicité n'ont fait apparaître aucun indice d'induction enzymatique par la ribavirine. La probabilité d'interactions intervenant via le cytochrome P450 est donc très faible.
Antiacides
La biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuée de 14% lors de l'administration concomitante d'un anti-acide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la siméticone. Il se peut que cette diminution de la biodisponibilité soit due à une distribution retardée de la ribavirine ou à une modification du pH. Cette interaction n'a pas été considérée comme cliniquement significative.
Analogues nucléosidiques
Il a été prouvé que la ribavirine inhibe la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine en ses triphosphates actifs. Pour la zidovudine, il a également été montré que le processus de phosphorylation va de pair avec une baisse de l'activité antivirale in vitro.
La signification clinique de ces résultats n'est pas connue. Cependant, ces résultats in vitro font apparaître l'éventualité d'une augmentation des taux plasmatiques d'ARN du VIH lors de l'administration concomitante de Copegus et de zidovudine ou de stavudine. Aussi est-il recommandé de surveiller très attentivement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités simultanément par Copegus et l'un de ces deux médicaments. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'administration concomitante de Copegus et d'inhibiteurs de la transcriptase inverse doit être reconsidérée.
Les données publiées amènent à supposer que le recours à l'association interféron/ribavirine lors de co-infection à VIH et à VHC pourrait accroître la toxicité potentielle d'analogues nucléosidiques anti-VIH, notamment en ce qui concerne la lactacidose.
Didanosine (ddl)
La ribavirine potentialise l'effet antirétroviral de la didanosine (ddI) tant in vitro que chez l'animal, en renforçant la formation de didésoxyadénosine triphosphate (ddATP), anabolite actif. Cela accroît également le risque que l'administration simultanée de ribavirine et de ddI entraîne de graves effets indésirables. Dans le cadre d'études cliniques, des cas de défaillance hépatique à issue fatale, de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie/de lactacidose symptomatiques ont été signalés lors de l'utilisation de ribavirine en association avec la ddl. L'administration simultanée de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée.
Azathioprine
En raison de son action inhibitrice sur l'inosine-monophophate déshydrogénase, la ribavirine peut entraver le métabolisme de l'azathioprine et induire une possible accumulation de 6méthylthioinosine-monophosphate (6-MTIMP), ce qui a été corrélé à la myélotoxicité chez les patients traités par azathioprine. L'utilisation de peginterféron alfa-2a et de ribavirine en même temps que l'azathioprine doit être évitée.
Dans des cas isolés où l'intérêt de l'administration simultanée de ribavirine et d'azathioprine justifie le risque potentiel, une surveillance hématologique étroite à la recherche de myélotoxicité est recommandée pendant la prise associée d'azathioprine. En cas d'apparition de tels signes, le traitement par ces médicaments doit être arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Aucun indice d'interaction médicamenteuse n'a été constaté chez 47 patients co-infectés par le VHC et le VIH inclus dans une sous-étude pharmacocinétique de 12 semaines destinée à déterminer l'influence de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou stavudine). L'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse n'a pas semblé influer sur l'exposition plasmatique à la ribavirine.

Grossesse, allaitement

Chez toutes les espèces animales étudiées, la ribavirine administrée à des doses largement inférieures à la posologie recommandée chez l'homme a témoigné d'un potentiel tératogène et/ou embryotoxique. Des malformations ont été constatées au niveau du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des extrémités, de la charpente osseuse et du tractus gastro-intestinal. La fréquence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté à mesure que la dose de ribavirine augmentait. La survie des fœtus et de la descendance a été raccourcie.
Patientes de sexe féminin
Copegus ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte (voir «Contre-indications» et « Mises en garde et précautions »). Il convient de veiller tout particulièrement à prévenir toute grossesse chez les patientes. Le traitement par Copegus ne doit pas être instauré aussi longtemps qu'un test de grossesse pratiqué immédiatement avant le début du traitement n'a pas donné de résultat négatif. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires masculins doivent se soumettre à une contraception efficace pendant toute la durée du traitement ainsi qu'au cours des six mois suivant son arrêt; pendant toute cette période, des tests de grossesse doivent être pratiqués chaque mois de manière systématique. Si une grossesse est constatée en cours du traitement ou pendant les six mois suivant son arrêt, la patiente doit être informée en détail du risque significatif de tératogénicité de la ribavirine pour le fœtus.
Patients masculins et partenaires féminines
La ribavirine s'accumule dans les cellules et est éliminée très lentement de l'organisme. Lors des études chez l'animal, la ribavirine administrée à des doses inférieures à celles utilisées en clinique a entraîné des modifications du sperme. On ignore si la ribavirine contenue dans le sperme exerce son effet tératogène lors de la fécondation de l'ovule. Il convient de veiller tout particulièrement à prévenir toute grossesse chez les partenaires féminines de patients masculins traités par Copegus. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines aptes à la procréation doivent donc être invités à utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Copegus ainsi qu'au cours des six mois suivant son arrêt. Les hommes traités dont les partenaires sont enceintes au début du traitement doivent être invités à utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels, afin de prévenir toute libération de ribavirine dans le vagin.
Allaitement
On ignore si la ribavirine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque d'effets secondaires chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant l'instauration du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Copegus n'a pas d'effet ou qu'un effet négligeable sur la conduite automobile ou la commande de machines. Il convient toutefois de prendre en compte les effets indésirables. Les patients chez lesquels le traitement par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a s'accompagne de fatigue, de somnolence ou de confusion mentale doivent faire preuve de prudence et renoncer à conduire un véhicule ou à commander des machines.

Effets indésirables

En ce qui concerne d'autres effets indésirables, lire également l'information scientifique sur le peginterféron alfa-2a et l'interféron alfa-2a ou sur un autre médicament anti-VHC à action directe autorisé (DAA).
La plupart des manifestations indésirables ont été d'intensité légère ou modérée et n'ont entraîné aucune restriction d'ordre thérapeutique. La nature et la fréquence des événements indésirables sous traitement associé sont conformes aux profils de tolérance connus du peginterféron alfa-2a et de l'interféron alfa-2a ainsi qu'au profil des effets indésirables liés à l'administration de ribavirine.
Patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT
Le profil d'innocuité de Copegus utilisé en association avec le peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT était semblable à celui préalablement observé chez les patients avec VHC présentant des taux élevés d'ALT. Le traitement associé d'une durée de 24 semaines a également été mieux toléré que le traitement de 48 semaines (voir tableau 6, colonne VHC/ALT-n).
Association Copegus/interféron alfa-2a
Le tableau 4 dresse la liste des effets indésirables constatés lors des études comparatives (n= 49 sous Roféron + ribavirine; n= 50 sous Roféron + placebo) chez ≥4% des patients traités par la ribavirine et l'interféron alfa-2a.
Tableau 4. Evénements indésirables (incidence ≥4% dans les deux groupes thérapeutiques)

Les effets indésirables ci-après sont survenus avec une fréquence de <4% chez les patients sous traitement associé:
Infections
Abcès, infection à Herpes simplex, infections virales et fongiques.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Lymphopénie.
Troubles endocriniens
Hyperthyroïdie.
Troubles psychiatriques
Amnésie, troubles de la pensée.
Troubles du système nerveux
Migraine, névrite optique, vertiges.
Troubles cardiaques
Fluctuations de la pression artérielle, hypotension.
Troubles vasculaires
Bouffées vasomotrices.
Troubles respiratoires
Dyspnée et palpitations, rhinite et pharyngite, sinusite, trachéite.
Troubles gastro-intestinaux
Cheilite, colite, flatulences, gastro-entérite, glossite, hémorroïdes, côlon irritable, proctalgie.
Troubles hépato-biliaires
Ictère.
Troubles cutanés
Dermatite séborrhéique, folliculite, éruption cutanée, exfoliation cutanée.
Troubles musculo-squelettiques
Arthrite, arthrose, problèmes tendineux.
Troubles rénaux et urinaires
Infections urinaires.
Troubles des organes de la reproduction et des seins
Troubles de la prostate, ménorragies.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Douleurs dorso-lombaires, fatigue, œdèmes, frissons, réactions et inflammation au site d'injection.
Association Copegus/peginterféron alfa-2a
Le tableau 6 présente les effets indésirables les plus fréquents survenus chez ≥10% des patients sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a.
Patients non répondeurs à un ancien traitement de l'hépatite C chronique
Dans le cadre d'une étude clinique durant 72 et 48 semaines avec des patients n'ayant auparavant pas répondu à l'interféron alfa-2b pégylé/ribavirine, 12% des patients dans le bras d'étude de 72 semaines ont arrêté le traitement au peginterféron alfa-2a et 13% ont arrêté Copegus suite à des effets indésirables ou des valeurs de laboratoire pathologiques. À titre de comparaison, dans les bras d'étude de 48 semaines, 6% ont arrêté le traitement au peginterféron alfa-2a et 7% celui au Copegus. De façon similaire, chez les patients atteints de cirrhose, le taux d'arrêt sous le peginterféron alfa-2a et le Copegus était plus élevé dans le bras d'étude de 72 semaines (13% et 15%) que dans le bras d'étude de 48 semaines (6% et 6%). Les patients ayant arrêté un traitement antérieur en raison de la toxicité hématologique avaient été exclus de cette étude.
Une autre étude a inclus des patients atteints de fibrose avancée ou de cirrhose (score Ishak entre 3 et 6), n'ayant pas répondu à un traitement préalable. La numération des plaquettes chez ces patients au début de l'étude avait baissé jusqu'à 50'000/mm3, et le traitement a duré 48 semaines. En raison de la prévalence élevée de cas de cirrhose/fibrose avancée et de la faible numération initiale des plaquettes chez les patients de cette étude, les hémogrammes pathologiques au cours des 20 premières semaines chez les patients de cette étude sont apparus avec les fréquences suivantes: hémoglobine <10 g/dl chez 26,3%, numération absolue des neutrophiles (NAN) <750/mm3 chez 30% et numération des plaquettes <50'000/mm3 chez 13% (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, le profil d'effets indésirables cliniques du peginterféron alfa-2a (utilisé seul ou en association avec la ribavirine) était comparable à celui observé chez des patients infectés uniquement par le VHC. Une baisse du nombre absolu de cellules CD4+ – qui n'est toutefois allée de pair avec aucune diminution du pourcentage de cellules CD4+ – a été observée pendant les quatre premières semaines du traitement par le peginterféron alfa-2a. Cette diminution du nombre de cellules CD4+ s'est avérée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement. L'utilisation du peginterféron alfa-2a n'a eu aucune conséquence négative visible sur le contrôle de la virémie à VIH pendant le traitement et la période de suivi. Des données limitées concernant l'innocuité (n= 31) sont disponibles chez des patients co-infectés présentant un nombre de cellules CD4+ <200/μl (consulter l'information scientifique du peginterféron alfa-2a).
Tableau 5. Résumé des évaluations effectuées en termes d'innocuité avec divers schémas thérapeutiques associant le peginterféron alfa-2a et la ribavirine chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH

Les données figurant dans le tableau 6 proviennent de trois études cliniques différentes et ne peuvent donc pas faire l'objet d'une comparaison directe. Dans l'étude sur le traitement associé par le peginterféron alfa-2a et Copegus, des symptômes pseudo-grippaux ou des troubles gastro-intestinaux ont été enregistrés en tant que manifestations isolées, ce qui n'a pas été le cas dans l'étude sur le traitement associé par l'interféron alfa-2a et Copegus.
Tableau 6. Effets indésirables (incidence ≥10% dans tous les groupes thérapeutiques) observés chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH

Les effets indésirables ci-après sont survenus avec une fréquence égale ou supérieure à 2%, mais inférieure à 10%, chez des patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a:
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Lymphadénopathie, anémie, thrombopénie.
Troubles endocriniens
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie.
Troubles neurologiques et psychiatriques
Troubles de la mémoire, dysgueusie, paresthésie, hypoesthésie, tremblement, dysthymie émotionnelle, dysthymie, nervosité, agressivité, baisse de la libido, impuissance, migraine, étourdissements, hyperesthésie, cauchemars, syncopes, tentative de suicide, psychose et hallucinations.
Troubles oculaires
Vision floue, xérophtalmie, inflammation oculaire, douleurs oculaires (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Vertiges, otalgies.
Troubles cardiaques
Palpitations, œdèmes périphériques, tachycardie.
Troubles respiratoires
Infections du haut appareil respiratoire, inflammation de la gorge, rhinite, rhino-pharyngite, sinusite, pneumonie, sensation d'oppression thoracique, dyspnée d'effort, épistaxis, candidose buccale, bronchite.
Troubles gastro-intestinaux
Gastrite, flatulences, sécheresse buccale, ulcère buccal, hémorragies gingivales, gingivite, chéilite, constipation, stomatite, dysphagie, glossite.
Troubles cutanés
Affections cutanées, eczéma, psoriasis, urticaire, photosensibilité, sudation accrue, sudation nocturne, flush.
Troubles musculo-squelettiques
Douleurs osseuses, douleurs dorso-lombaires, douleurs dans la nuque, crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs de la musculature squelettique, arthrite.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Symptômes pseudo-grippaux, sensation de malaise, frissons, bouffées de chaleur, herpes simplex, douleur thoracique, soif.
Comme avec d'autres interférons alfa, les effets indésirables sévères suivants ont été observés occasionnellement à rarement lors des essais cliniques chez des patients sous association peginterféron alfa-2a/Copegus ou interféron alfa-2a/Copegus:
infection du bas appareil respiratoire, infection cutanée, purpura thrombopénique thrombotique, manifestations auto-immunes (par ex. purpura thrombopénique idiopathique, thyroïdite, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé), tentative de suicide, psychose et hallucination, neuropathie périphérique, rétinopathie, neuropathie optique, perte de vision, otite externe, endocardite, arythmies, fibrillation auriculaire, péricardite, angor, hémorragie cérébrale pneumonie interstitielle à issue fatale, embolie pulmonaire, ulcère gastro-duodénal, hémorragies gastro-intestinales, pancréatite, troubles de la fonction hépatique, stéatose hépatique, cholangite, cancer du foie, ulcère de la cornée, myosite, sarcoïdose, coma et surdosage.
Dans une étude clinique (NV15801), des intentions suicidaires ou des tentatives de suicide ont été observées chez 1% des patients (5/451) ayant pris Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a. Chez les patients témoignant d'un comportement suicidaire, le traitement doit être interrompu.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH traités par l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine (fréquence ≥1%, mais ≤2%): hyperlactatémie/lactacidose, grippe, pneumonie, instabilité émotionnelle, apathie, acouphène, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie.
Dans de très rares cas, les interférons alfa, peginterféron alfa-2a inclus, peuvent entraîner une pancytopénie avec anémie aplasique, qu'ils soient utilisés en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Valeurs biologiques
Dans les études cliniques menées avec Copegus associé au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a, les anomalies des valeurs biologiques ont pu être corrigées dans la majorité des cas par une modification de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la posologie»).
L'effet indésirable typique de la ribavirine est l'hémolyse. Jusqu'à 15% des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 mg de Copegus associé au peginterféron alfa-2a ont présenté une baisse du taux d'hémoglobine à <10 g/dl. Lors de traitement associé avec l'interféron alfa-2a, ils étaient jusqu'à 19% dans ce cas. Lors du traitement associant 800 mg de Copegus au peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, seuls 3% des patients ont présenté une baisse du taux d'hémoglobine à <10 g/dl.
Il est toutefois improbable qu'une baisse de l'hémoglobine impose à elle seule l'arrêt du traitement.
Dans la plupart des cas, les taux d'hémoglobine ont chuté au stade initial du traitement et se sont stabilisés avec augmentation compensatoire simultanée des réticulocytes.
La majorité des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient modérés (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 (OMS) ont été constatées pour l'hémoglobine (4%), les leucocytes (24%) et les thrombocytes (2%). Une neutropénie modérée (nombre absolu de granulocytes neutrophiles [ANC]: 0,749-0,5× 109/l) ainsi qu'une neutropénie marquée (ANC: <0,5× 109/l) ont été constatées chez respectivement 24% (216/887) et 5% (41/887) des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 mg de Copegus associé au peginterféron alfa-2a.
Dans de très rares cas, les interférons alfa, peginterféron alfa-2a inclus, peuvent entraîner une pancytopénie avec anémie aplasique, qu'ils soient utilisés en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Une augmentation du taux d'acide urique et des valeurs indirectes de la bilirubine liées à une hémolyse a été observée chez quelques patients sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. Les valeurs ont retrouvé leur niveau initial en l'espace de quatre semaines après la fin du traitement. Cela ne s'est traduit par des symptômes cliniques (goutte aiguë) que dans de rares cas (2/755).
Valeurs biologiques chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH
Des effets indésirables hématologiques tels que neutropénie, thrombopénie et anémie sont certes apparus plus fréquemment chez les patients avec co-infection à VHC/VIH, mais ils ont généralement pu être maîtrisés grâce à une adaptation de la posologie ou à l'utilisation de facteurs de croissance. Un arrêt prématuré du traitement n'a été nécessaire que dans de rares cas. Une baisse du nombre absolu de neutrophiles au-dessous de 500 cellules/mm3 a été constatée chez 13% des patients sous monothérapie par peginterféron alfa-2a et chez 11% des patients recevant le traitement combiné. Une baisse du nombre de thrombocytes au-dessous de 50'000 cellules/mm3 a été observée chez 10% des patients sous monothérapie par peginterféron alfa-2a et chez 8% des patients recevant le traitement combiné. Une anémie (taux d'hémoglobine <10 g/dl) a été signalée chez 7% des patients recevant peginterféron alfa-2a seul et chez 14% des patients sous traitement combiné.
Phase après la mise sur le marché
Depuis la commercialisation, de très rares cas d'érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, d'érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia PRCA) et de comportement agressif pouvant être dirigé contre des tiers (pensées meurtrières) ainsi que de crises convulsives, de perte des capacités auditives, de parésie faciale, d'angiooedème et d'anaphylaxie ont été rapportés lors du traitement associant peginterféron alfa-2a à la ribavirine.
Une déshydratation a été rarement signalée lors de l'association de Copegus et d'interférons alfa.
Comme lors de la monothérapie, un décollement séreux de la rétine a également été rapporté lors de l'association thérapeutique de Copegus et de peginterféron alfa-2a.
Comme avec d'autres interférons alfa, des rejets de greffes hépatiques et rénales ont été rapportés sous peginterféron alfa-2a seul ou en association avec Copegus.

Surdosage

Dans le cadre des études cliniques, aucun cas de surdosage n'a été signalé avec Copegus. Une hypocalcémie et une hypomagnésiémie ont été observées chez des patients après administration de doses plus de quatre fois supérieures à la dose maximale recommandée. Dans un grand nombre de ces cas, la ribavirine a été administrée par voie intraveineuse. La ribavirine n'est pas éliminée efficacement par hémodialyse.
En cas de surdosage de Copegus, instaurer un traitement symptomatique en surveillant en particulier la fonction rénale et l'apparition éventuelle d'une hémolyse. Si besoin est, prendre les mesures de soutien adéquates.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AB04
Mécanisme d'action
La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse qui a témoigné in vitro d'une activité à l'égard de quelques virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine associée au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a inhibe la réplication du virus de l'hépatite C n'est pas connu.
Pharmacodynamie
Des formulations orales de ribavirine pour monothérapie ont été testées dans diverses études cliniques sur le traitement de l'hépatite chronique C. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie n'avait pas permis d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) du sérum ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.
Association Copegus/peginterféron alfa-2a chez des patients présentant des taux élevés de transaminases
Hépatite C chronique
Prévisibilité de la réponse
Les patients témoignant d'une réponse virologique précoce à la semaine 12 (86% de tous les patients traités) ont une probabilité accrue de présenter une réponse virologique durable au terme du traitement. Une réponse virologique précoce est définie comme correspondant à un taux d'ARN du VHC inférieur au seuil de détection (<50 IU/ml) ou à une baisse au moins équivalente au facteur 100 (2 log10) à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. Au cours des études cliniques, 66% des répondeurs précoces ont présenté une réponse virologique durable.
Efficacité clinique
Résultats d'étude chez des patients auparavant non traités
Deux études clés (NV15801 et NV15942) ont été menées chez 2405 patients. L'efficacité a été évaluée en tant que réponse virologique durable 24 semaines après la fin du traitement.
Dans la première étude sur le traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a (NV15801), 1121 patients ont été traités pendant 48 semaines par l'une des associations suivantes:
·Copegus (1000/1200 mg/jour) + peginterféron alfa-2a (180 µg/une fois par semaine), n= 453;
·placebo + peginterféron alfa-2a (180 µg/une fois par semaine), n= 224;
·ribavirine (1000/1200 mg/jour) + interféron alfa-2b (3 mio d'IU 3 fois par semaine), n= 444.
Tableau 7. Réponse virologique durable dans l'étude NV15801, n= nombre de patients traités

Une réponse virologique durable a été définie comme correspondant à un taux d'ARN du VHC inférieur au seuil de détection, la détermination étant effectuée avec le test COBAS AMPLICORTM VHC, version 2.0 (seuil de détection de 100 copies/ml correspondant à 50 IU/ml).
Dans cette étude, le taux de réponse virologique durable sous association Copegus/peginterféron alfa-2a s'est avéré significativement plus élevé que celui constaté avec l'association ribavirine/interféron alfa-2b ou avec la monothérapie par le peginterféron alfa-2a (voir tableau 7). Ces résultats s'appliquent tant aux patients infectés par le VHC de génotype 1 qu'à ceux infectés par les VHC de génotypes 2 et 3. Le taux de réponse virologique durable chez des patients cirrhotiques sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a a été de 23/56 (43%).
Dans l'étude NV15942, 1284 patients ont été traités pendant 24 ou 48 semaines par l'une des associations suivantes:
·Copegus (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2a (180 µg/une fois par semaine) pendant 24 semaines, n= 207;
·Copegus (1000/1200 mg/jour en fonction du poids corporel) + peginterféron alfa-2a (180 µg/une fois par semaine) pendant 24 semaines, n= 280;
·Copegus (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2a (180 µg/une fois par semaine) pendant 48 semaines, n= 361;
·Copegus (1000/1200 mg/jour en fonction du poids corporel) + peginterféron alfa-2a (180 µg/une fois par semaine) pendant 48 semaines, n= 436.
Les taux de réponse virologique dans le groupe dont les patients ont reçu pendant 48 semaines 1000/1200 mg de Copegus associé au peginterféron alfa-2a sont résumés dans le tableau 8.
Tableau 8. Réponse virologique durable dans l'étude NV15942

* 75% des patients traités n'étaient pas cirrhotiques, 18% témoignaient d'une évolution vers la cirrhose et 7% étaient cirrhotiques.
** Une réponse virologique durable a été définie comme correspondant à un taux d'ARN du VHC inférieur au seuil de détection entre la semaine 12 et la semaine 24 après la fin du traitement, la détermination étant effectuée avec le test COBAS AMPLICORTM VHC, version 2.0 (seuil de détection de 100 copies/ml correspondant à 50 IU/ml).
*** Une réponse virologique durable a été définie comme correspondant à un taux d'ARN du VHC inférieur au seuil de détection lors de deux déterminations consécutives. Ces deux déterminations ont été effectuées après la fin du traitement, à intervalle de 21 jours, à l'aide du test COBAS AMPLICORTM VHC, version 2.0 (seuil de détection de 100 copies/ml correspondant à 50 IU/ml).
La réponse virologique enregistrée en fonction du génotype et de la charge virale chez les patients traités par Copegus et le peginterféron alfa-2a est résumée au tableau 9. Les résultats de l'étude NV15942 constituent la référence sur laquelle s'appuie logiquement la recommandation visant à orienter le schéma thérapeutique en fonction du génotype (voir tableau 1).
·Chez les patients avec génotype 1, la réponse virologique durable a été le plus élevée dans le groupe traité pendant 48 semaines par 1000 ou 1200 mg de Copegus et 180 µg de peginterféron alfa-2a.
·Chez les patients avec génotype non 1 (principalement avec génotypes 2 et 3), la réponse virologique durable a été semblable dans les deux groupes suivants: celui traité pendant 48 semaines par 1000 ou 1200 mg de Copegus et 180 µg de peginterféron alfa-2a et celui traité pendant 24 semaines par 800 mg de Copegus et 180 µg de peginterféron alfa-2a.
·Chez les patients avec génotype 4, le traitement par 1000 ou 1200 mg de Copegus et 180 µg de peginterféron alfa-2a pendant 48 semaines a semblé plus efficace, mais le nombre de patients évalués était faible (n= 36).
Le profil de réponse n'est pas affecté par la charge virale ni par la présence ou l'absence d'une cirrhose hépatique, ce pourquoi les recommandations thérapeutiques sont indépendantes de ces facteurs.
Tableau 9. Réponse virologique durable en fonction du génotype et de la charge virale (CV)

* Une réponse virologique durable a été définie comme correspondant à un taux d'ARN du VHC inférieur au seuil de détection entre la semaine 12 et la semaine 24 après la fin du traitement, la détermination étant effectuée avec le test COBAS AMPLICORTM VHC, version 2.0 (seuil de détection de 100 copies/ml correspondant à 50 IU/ml).
La possibilité d'un raccourcissement à 24 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 1 et 4 a été étudiée, au cours de l'étude NV15942, en termes de réponse virologique rapide et persistante chez des patients ayant présenté une réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 10).
Tableau 10. Réponse virologique durable chez des patients avec infection par le génotype 1 ou 4 du virus de l'hépatite C ayant présenté une réponse virologique rapide après 4 semaines de traitement combiné par peginterféron alfa-2a et Copegus

Charge virale faible: ≤800'000 UI/ml; charge virale élevée: >800'000 UI/ml.
RVR: réponse virologique rapide, ARN-VHC non détectable à la semaine 4 et ARN-VHC non détectable à la semaine 24.
La possibilité d'un raccourcissement à 16 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 2 ou 3 a été étudiée au cours de l'étude NV17317. Le critère était la réponse virologique durable après réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 11).
Dans l'étude NV17317 sur l'infection par les génotypes viraux 2 ou 3, tous les patients ont reçu 180 µg de peginterféron alfa-2a par voie sous-cutanée une fois par semaine et 800 mg de Copegus et ont été répartis, après randomisation, entre 16 ou 24 semaines de traitement. Globalement, les durées de traitement de 16 semaines et de 24 semaines n'étaient pas équivalentes (voir tableau 11), car le traitement de 16 semaines a entraîné un taux de réponse virologique durable moins élevé (65%) que celui observé sous traitement de 24 semaines (76%). L'analyse rétrospective des patients avec faible charge virale à l'inclusion et ne présentaient pas d'ARN viral décelable à la semaine 4 a toutefois mis en évidence des taux de réponse équivalents de réponse virologique durable – 89% resp. 94% – après 16 resp. 24 semaines de traitement (voir tableau 11).
Tableau 11. Réponse virologique durable de patients infectés par le génotype 2 ou 3 du virus de l'hépatite C après réponse virologique rapide à 4 semaines de traitement combiné par Copegus et peginterféron alfa-2a

Charge virale initiale faible: ≤800'000 UI/ml; charge virale initiale élevée: >800'000 UI/ml.
RVR (rapid viral response): réponse virologique rapide, ARN-VHC devenu négatif en l'espace de 4 semaines.
Le traitement d'une durée de 16 semaines s'accompagne d'un taux de récidive plus élevé; c'est la raison pour laquelle la durée de traitement devra être établie individuellement au cas par cas, selon la situation clinique, en prenant en considération les facteurs de risque présents. Lorsque la tolérance est bonne, préférence devrait être donnée au traitement de 24 semaines (voir tableau 12).
Tableau 12. Rechute après réponse virologique au terme du traitement chez des patients infectés par le génotype 2 ou 3 et ayant présenté une réponse virologique rapide

Patients atteints d'hépatite C chronique, non répondeurs après un traitement préalable
Dans le cadre de l'étude MV17150, les patients n'ayant pas répondu à un traitement préalable à l'interféron alfa-2b pégylé (non-répondeurs, c'est-à-dire pas d'obtention de taux d'ARN de VHC non détectables) ont été attribués par randomisation à quatre traitements différents:
·Peginterféron alfa-2a 360 µg/semaine pendant 12 semaines, puis 180 µg/semaine pendant 60 semaines supplémentaires;
·Peginterféron alfa-2a 360 µg/semaine pendant 12 semaines, puis 180 µg/semaine pendant 36 semaines supplémentaires;
·Peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine pendant 72 semaines;
·Peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine pendant 48 semaines.
Tous les patients ont reçu Copegus (1000 ou 1200 mg/jour) en association avec Peginterféron alfa-2a. Tous les bras de traitement comprenaient une phase de suivi sans traitement, de 24 semaines.
L'intervalle moyen entre le traitement antérieur et le nouveau traitement se situait, dans les quatre groupes de traitement, entre 504 et 592 jours.
Des analyses de régression multiple et des analyses poolées de groupes, destinées à évaluer l'influence de la durée du traitement ainsi que de l'utilisation de doses d'induction, ont clairement permis d'identifier la durée de traitement de 72 semaines comme étant le principal facteur pour l'obtention d'une réponse virologique durable. Les différences au niveau de la réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) en fonction de la durée du traitement, de données démographiques et de la meilleure réponse à un traitement préalable sont présentées dans le tableau 13.
Tableau 13. Réponse virologique (Virological Response, VR) et réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) à la semaine 12 de patients avec une réponse virologique à la semaine 12 après un traitement combiné à Copegus et au peginterféron alfa-2a chez des non-répondeurs par rapport au peginterféron alfa-2b plus ribavirine

Charge virale élevée: >800'000 UI/ml, faible charge virale: ≤800'000 UI/ml.
a Les patients qui atteignent une suppression virale (ARN du VHC non détectable, <50 UI/ml) à la semaine 12 ont été considérés comme des patients avec une réponse virologique à la semaine 12. Les patients sans résultat au niveau du taux d'ARN du VHC à la semaine 12 ont été exclus de l'analyse.
b Les patients qui ont atteint une suppression virale à la semaine 12, mais qui n'ont pas montré de résultats au niveau de l'ARN du VHC à la fin de la phase de suivi ont été considérés comme des non-répondeurs.
Dans le cadre de l'étude HALT-C, les patients atteints d'hépatite C chronique et de fibrose ou de cirrhose avancée, qui n'avaient pas répondu à un traitement antérieur à l'interféron alfa ou à l'interféron alfa pégylé sous forme de monothérapie ou en association avec la ribavirine, ont reçu 180 µg de peginterféron alfa-2a par semaine et 1000/1200 mg de Copegus par jour. Les patients chez lesquels l'ARN du VHC n'était plus détectable après un traitement de 20 semaines sont restés pendant 48 semaines au total sous un traitement combiné au peginterféron alfa-2a plus Copegus et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin du traitement. La réponse virologique durable dépendait du schéma thérapeutique antérieur. Le traitement a donné le moins bon résultat chez les patients n'ayant pas répondu à l'interféron pégylé en association avec la ribavirine. Il s'agissait de la sous-population la plus difficile à traiter parmi les non-répondeurs, et leur résultat était comparable au taux de réponse virologique durable, observée dans les bras de traitement de 48 semaines de l'étude MV17150. Malgré un taux plus élevé de réponse virologique durable chez les non-répondeurs à la monothérapie à l'interféron ou à l'interféron pégylé, l'efficacité chez ces non-répondeurs moins difficiles à traiter était nettement inférieure à celle obtenue chez les patients non traités jusqu'alors (voir le tableau 14).
Tableau 14. Réponse virologique durable en fonction de la durée du traitement et de la population de non-répondeurs

* Données de HALT-C
** Données de MV17150
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Dans le cadre de l'étude NR15961, 860 patients avec co-infection à VHC/VIH ont reçu, après randomisation et pendant 48 semaines, soit 180 μg de peginterféron alfa-2a par semaine plus un placebo, soit 180 μg de peginterféron alfa-2a par semaine plus 800 mg de ribavirine par jour, soit 3 millions d'IU d'interféron alfa-2a trois fois par semaine plus 800 mg de ribavirine par jour. La phase de traitement a été suivie par une phase de suivi de 24 semaines. L'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine a globalement entraîné un taux de réponse virologique durable plus important (40%) que le peginterféron utilisé seul (20%) (odds ratio [intervalle de confiance à 95%] = 2,89 [1,93 à 4,32], p<0,0001 [test de Cochran-Mantel-Haenszel]) ou que l'association interféron alfa-2a plus ribavirine (12%) (odds ratio [intervalle de confiance à 95%] = 5,40 [3,42 à 8,54], p<0,0001 [test de Cochran-Mantel-Haenszel]). Chez les patients avec co-infection à VHC/VIH infectés par le VHC de génotype 1, le taux de réponse virologique durable a été de 29% (51/176) avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine, contre 7% (12/171) avec l'association interféron alfa-2a plus ribavirine. Chez les patients avec co-infection à VHC/VIH infectés par le VHC de génotype 2 ou 3, le taux de réponse virologique durable a été de 62% (59/95) avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine, contre 20% (18/89) avec l'association interféron alfa-2a plus ribavirine.
Association Copegus/peginterféron alfa-2a chez des patients présentant des taux de transaminases normaux
Patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT (voir tableau 15)
Dans le cadre de l'étude NR16071, des patients infectés par le VHC et présentant des taux d'ALT normaux ont été affectés, après randomisation, soit à un traitement par peginterféron alfa-2a (180 µg/semaine) et Copegus (800 mg/jour) pendant 24 ou 48 semaines avec période de suivi, soit à aucun traitement pendant 72 semaines. Les taux de réponse virologique durable constatés dans les groupes thérapeutiques de cette étude ont été comparables à ceux observés dans les groupes correspondants de l'étude NV15942.
Dans le cadre de l'étude NR16071, le taux de réponse virologique durable était significativement plus élevé (52%) chez les patients traités pendant 48 semaines que chez les patients traités pendant 24 semaines (30%) (p <0,001). En outre, la réponse virologique durable a été significativement plus importante dans les deux groupes recevant un traitement actif que dans le groupe témoin ne recevant aucun traitement (p <0,001). Aucun patient du groupe témoin n'a présenté de réponse virologique durable.
Chez les patients avec infection à VHC de génotype 1, la RVD était significativement plus élevée après un traitement de 48 semaines (40%) qu'après un traitement de 24 semaines (13%) (odds ratio = 4,47, intervalle de confiance à 95%: 2,47–8,08, p <0,001). Chez les patients infectés par le virus de génotype 2/3, aucune différence significative n'a été observée entre le traitement de 24 semaines et celui de 48 semaines sur le plan de la réponse virologique durable (resp. 72% et 78%) (odds ratio = 1,40, intervalle de confiance à 95%: 0,59-3,30, p= 0,452).
Tableau 15. Réponse virologique durable en fonction du génotype

* Pour le génotype 1, une dose de ribavirine de 1000/1200 mg/jour est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»); cette posologie ne correspond pas à celle utilisée dans le cadre de l'étude NR 16071.
Association Copegus/interféron alfa-2a
L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a administré seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans le cadre d'une étude clinique chez des patients jamais traités et des patients ayant rechuté (n= 50 sous Roféron + placebo; n= 49 sous Roféron + ribavirine), qui présentaient une hépatite chronique C virologiquement, biochimiquement et histologiquement documentée. Six mois après l'arrêt du traitement, il a été procédé à une évaluation de la réponse durable sur les plans biochimique et virologique ainsi qu'à celle de l'amélioration histologique.
Chez les patients ayant rechuté, une augmentation statistiquement significative (de facteur 10) de la réponse durable sur les plans virologique et biochimique (ALT et ARN du VHC) a été enregistrée en faveur de l'association interféron alfa plus Copegus (43%) par rapport à la monothérapie par l'interféron alfa (4%, p <0,01).
Le profil favorable du traitement combiné s'est reflété dans le taux de réponse par rapport au génotype du VHC ou à la charge virale initiale.
Sous traitement associé, le taux de réponse durable par rapport à la monothérapie par l'interféron alfa a été de 28% contre 0% chez les patients avec VHC de génotype 1 et de 58% contre 8% chez les patients avec VHC de génotype non 1.
En outre, l'amélioration sur le plan histologique a été meilleure sous traitement associé. Des résultats positifs plaidant en faveur de l'association ont été recueillis dans le cadre d'une petite étude menée chez des patients non préalablement traités (n= 40) recevant l'interféron alfa-2a (3 mio d'IU trois fois par semaine) avec la ribavirine (monothérapie contre traitement associé): 6% contre 48%, p <0,04).

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale d'une dose unique, la ribavirine est rapidement (Tmax moyen = 1-2 heures) et amplement absorbée, environ 10% d'une dose radiomarquée étant retrouvés dans les fèces.
La biodisponibilité absolue est toutefois de 45-65% environ. Il semble que cela soit dû à un effet de premier passage. Il existe une relation linéaire entre la dose et l'AUCtf après administration de doses uniques de 200-1200 mg de ribavirine.
Interactions avec les aliments
La biodisponibilité d'une dose orale unique (600 mg) de Copegus s'est accrue lors de la consommation simultanée d'un repas riche en graisses (AUCtf et Cmax ont augmenté de respectivement 42% et 66%). La biodisponibilité accrue dans cette étude pourrait être due à une distribution retardée de la ribavirine ou à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats enregistrés dans le cadre d'une étude avec dose unique n'est pas connue. Chez des patients traités par peginterféron alfa-2a et Copegus ou par interféron alfa-2b et ribavirine, l'exposition à la ribavirine après administration répétée et prise concomitante d'aliments s'est révélée semblable. Dans les protocoles des études d'efficacité, le moment de la prise des comprimés pelliculés par rapport aux repas n'avait pas été spécifié.
Cependant, afin d'obtenir des concentrations plasmatiques optimales de ribavirine, il convient que Copegus soit pris avec les repas.
Distribution
Le volume de distribution est d'environ 4500 litres après administration de Copegus. La distribution de la ribavirine est favorisée par le transporteur de nucléosides sodium-dépendant de type es, présent sur tous les types de cellules, de sorte que la ribavirine s'accumule dans les érythrocytes, les ovocytes et les spermatocytes. Ce type de transporteur pourrait être responsable du large volume de distribution de la ribavirine. Le rapport entre la concentration de ribavirine dans le sang total et le plasma est d'environ 60:1. La ribavirine présente dans le sang est – en grande majorité – séquestrée sous forme de nucléotides de la ribavirine dans les érythrocytes.
La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Après administration de doses orales uniques, il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique élevée, tant interindividuelle qu'intra-individuelle (variabilité intra-individuelle de ≤25% pour l'AUC et la Cmax), qui pourrait être due à l'important effet de premier passage ainsi qu'à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Métabolisme
Le métabolisme de la ribavirine s'effectue selon deux voies:1) par phosphorylation réversible et 2) par dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide donnant un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par les reins.
Lors d'administration réitérée, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma, l'AUC12 h de doses multiples étant six fois supérieure à celle d'une dose unique. Après administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint au bout de quatre semaines environ, avec des concentrations plasmatiques moyennes d'environ 2200 ng/ml à l'état d'équilibre. Après arrêt du traitement, la demi-vie a été de 300 heures environ (approximativement 12 jours), ce qui traduit probablement la lente élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Elimination
La demi-vie terminale moyenne de la ribavirine est de l'ordre de 140 à 160 heures après administration d'une dose unique de Copegus. 10% d'une dose radiomarquée de ribavirine sont excrétés dans les fèces. La ribavirine s'accumule dans les cellules et est lentement éliminée de l'organisme. La clairance orale apparente moyenne de la ribavirine est d'environ 22-29 litres/heure après administration d'une dose unique de 600 milligrammes de Copegus.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
La clairance apparente de la ribavirine est abaissée chez les patients avec clairance de la créatinine ≤50 ml/min, y compris chez ceux en IRT sous hémodialyse chronique, et correspond à environ 30% de la valeur observée chez les patients avec fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml/min). Les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) et ne suivant pas d’hémodialyse chronique n’ont pas bien toléré les doses journalières de 600 mg ou 400 mg de Copegus et des réductions posologiques ont souvent été nécessaires. Malgré une posologie réduite de Copegus, l’exposition plasmatique à la ribavirine (AUC) était supérieure de resp. 36% et 25% chez les patients avec un trouble de la fonction rénale modéré et sévère par rapport aux patients avec fonction rénale normale et recevant la dose standard de 1000/1200 mg de Copegus. Chez les patients avec un trouble de la fonction rénale modéré et sévère et recevant les doses évaluées dans cette étude, la fréquence des effets indésirables médicamenteux était accrue, surtout pour l’anémie.
Les patients en IRT sous hémodialyse chronique, dont la plupart recevaient des facteurs de croissance hématopoïétiques, ont supporté les doses journalières de 200 mg de Copegus et présenté une exposition moyenne (AUC) à la ribavirine correspondant à environ 80% de celle mesurée chez les patients avec fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Remarques particulières pour le dosage»). Lors de l’hémodialyse, la ribavirine est éliminée du plasma avec un taux d’extraction de l’ordre de 50%.
Sur la base de modèles pharmacocinétiques et de simulations correspondantes, des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients présentant un trouble grave de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie, Insuffisants rénaux»). L’ajustement de la posologie doit conduire à une exposition plasmatique à la ribavirine similaire à celle observée chez les patients avec fonction rénale normale et recevant la dose standard de Copegus. A l’exception de la dose de 200 mg/jour lors d’insuffisance rénale terminale, les doses recommandées n’ont pas été vérifiées dans des études cliniques.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique d'une dose unique de ribavirine administrée à des patients présentant un trouble hépatique léger, modéré ou sévère (classification Child-Pugh A, B ou C) est restée inchangée par rapport aux patients témoins (sujets sains).
Patients gériatriques âgés de plus de 65 ans
Aucune étude spécifique de pharmacocinétique n'a été conduite à ce jour chez des personnes âgées. Cependant, lors de l'évaluation de la pharmacocinétique par rapport à diverses populations, l'âge ne s'est pas révélé être un facteur clé de la pharmacocinétique de la ribavirine; la fonction rénale est le facteur déterminant.
Patients ≤18 ans
Aucune étude spécifique de pharmacocinétique n'a jusqu'à présent été effectuée chez des patients de moins de 18 ans.
Le traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C chez des patients âgés de plus de 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
Analyse pharmacocinétique de population
Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée sur la base des concentrations plasmatiques relevées dans le cadre de cinq études cliniques. Dans le modèle de clairance, le poids corporel et la race étaient des variables statistiquement significatives, mais seul le poids corporel était cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids corporel et la prévision était de 17,7 à 24,8 l/h, pour un poids corporel allant de 44 à 155 kg.
Appartenance raciale
Une étude de pharmacocinétique menée chez 42 sujets a démontré qu'au bout de huit semaines il n'y avait pas de différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique de la ribavirine à l'état d'équilibre (après administration réitérée de 1000 mg/1200 mg par jour en fonction du poids corporel) entre les patients de race noire (n= 14), les patients hispaniques (n= 13) et les patients de race blanche (n= 15). A l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC après ajustement des doses ne variaient pas de plus de -19% chez les patients de race noire et de +8% chez les patients hispaniques par rapport aux patients de race blanche.

Données précliniques

Dans une étude de cancérogénicité chez des souris p53-positives et p53-négatives ainsi que dans une autre étude du même type menée sur deux ans chez des rats, au cours desquelles la ribavirine a été administrée jusqu'à la dose maximale tolérée de respectivement 100 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour, le médicament ne s'est pas avéré cancérogène. Rapportées à la surface corporelle, ces doses correspondent à environ 0,5 et 0,6 fois la dose maximale de ribavirine recommandée sur 24 heures chez l'homme.
Chez toutes les espèces animales étudiées, la ribavirine administrée à des doses largement inférieures à la posologie recommandée chez l'homme a témoigné d'un potentiel tératogène et/ou embryotoxique significatif. Des malformations ont été constatées au niveau du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des extrémités, de la charpente osseuse et du tractus gastro-intestinal. La fréquence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté à mesure que la dose de ribavirine augmentait. La survie des fœtus et de la descendance a été raccourcie.
Lors des études chez l'animal (notamment chez le singe et le chien), les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique principale. L'instauration du traitement est rapidement suivie d'une anémie, laquelle est rapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplastique n'a été constatée que chez le rat à une posologie très élevée (160 mg/kg par jour) dans l'étude d'administration subchronique.
Dans des études de toxicité chez le rat et le chien, une numération leucocytaire et/ou lymphocytaire durablement réduite a été constatée lors d'administration réitérée de ribavirine; dans l'étude d'administration subchronique chez le singe, cette diminution n'a été que temporaire. Lors des études de toxicité avec administration réitérée chez le rat, il a été constaté une déplétion des lymphocytes T et/ou une déplétion de la zone T de la rate (gaines périartériolaires, pulpe blanche) ainsi que des lymphocytes des ganglions lymphatiques mésentériques. Après administration répétée de ribavirine chez le chien, on a observé une dilatation/nécrose accrue des cryptes duodénales ainsi qu'une inflammation chronique de l'intestin grêle et une érosion de l'iléum.
Lors d'études avec administration réitérée de ribavirine à la souris, destinées à évaluer les effets de la substance sur les testicules et le sperme, des anomalies sont apparues à des doses largement inférieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. A l'arrêt du traitement, une réversibilité presque complète de la toxicité testiculaire induite par la ribavirine a été enregistrée après un à deux cycles de spermatogenèse.
Les études de génotoxicité ont montré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La ribavirine a donné des résultats positifs dans l'essai de transformation in vitro. L'activité génotoxique a également été observée chez la souris lors du test du micronoyau. La ribavirine a donné des résultats négatifs lors du test du dominant létal chez le rat, ce qui indique que d'éventuelles mutations chez le rat ne sont pas transmises par des gamètes mâles. Il n'est pas exclu que la ribavirine recèle un potentiel cancérogène pour l'homme.
L'administration de ribavirine et de peginterféron alfa-2a dans le cadre d'un traitement combiné n'a pas entraîné d'effets toxiques inattendus chez le singe. La modification la plus fréquente due au traitement a consisté en une anémie réversible, d'intensité légère à moyennement marquée, dont la sévérité était plus importante que celle de l'anémie produite par chacune des substances utilisée seule.

Remarques particulières

Remarques concernant la manipulation et l'élimination
Elimination des médicaments non-utilisés ou périmés
On évitera dans toute la mesure du possible de contaminer l'environnement en éliminant des médicaments de façon inappropriée. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées et on évitera de les jeter avec les déchets ménagers.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver Copegus à une température inférieure à 30 °C et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56001 (Swissmedic).

Présentation

Copegus 200 mg
Emballage de 168 comprimés pelliculés [A]
Emballage de 112 comprimés pelliculés [A]
Copegus 400 mg
Emballage de 56 comprimés pelliculés [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.