Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Für weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen ist auch die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a bzw. einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) zu konsultieren.
Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge ist Ribavirin bei chronischer Hepatitis C als Monotherapie nicht wirksam. Copegus darf daher nicht alleine angewendet werden.
Teratogenes Risiko
Siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten». Vor Beginn einer Ribavirin-Therapie muss der Arzt oder die Ärztin den Patienten ausführlich über das teratogene Risiko von Ribavirin, die Notwendigkeit einer wirksamen und kontinuierlichen Kontrazeption, die Möglichkeit des Versagens der Verhütungsmethode und die möglichen Folgen einer Schwangerschaft während der Ribavirin-Therapie aufklären.
Weibliche Patienten
Copegus darf nicht angewendet werden bei schwangeren Frauen (siehe «Kontraindikationen»). Besondere Vorsicht ist angezeigt, um bei weiblichen Patienten eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Behandlung mit Copegus darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Beginn der Therapie durchgeführt wurde. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen beide eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und während 6 Monaten nach Beendigung der Therapie anwenden; Schwangerschaftstests sind während dieser Zeit routinemässig monatlich durchzuführen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte während der Behandlung oder bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie eine Schwangerschaft eintreten, ist die Patientin über das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin auf den Foetus eingehend zu informieren.
Männliche Patienten und ihre weiblichen Partnerinnen
Besondere Vorsicht ist angezeigt, um eine Schwangerschaft bei den Partnerinnen männlicher Patienten, die mit Copegus behandelt werden, zu vermeiden. Männlichen Patienten und ihren Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist daher anzuraten, dass beide während der Therapie mit Copegus und in den 6 Monaten nach der Therapie eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Männer, deren Partnerinnen zu Therapiebeginn schwanger sind, müssen dahingehend angewiesen werden, Kondome beim Geschlechtsverkehr zu benutzen, um die Freisetzung von Ribavirin in die Vagina zu vermindern.
Karzinogenität
Ribavirin erwies sich in einigen Versuchen zur Genotoxizität in vivo und in vitro als mutagen. Ein möglicher karzinogener Effekt von Ribavirin kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»).
Hämolyse
Patienten, die während 48 Wochen mit 1'000/1'200 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, hatten bis zu 15% eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl. Bei der Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a waren es bis zu 19% der Patienten, die einen Hämoglobinspiegel <10 g/dl aufwiesen. Wurden während 24 Wochen 800 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a verabreicht, fiel nur bei 3% der Patienten der Hämoglobinspiegel auf <10 g/dl.
Obwohl Ribavirin keine direkten kardiovaskulären Wirkungen aufweist, kann eine mit Copegus in Verbindung gebrachte Anämie zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder einer Exazerbation der Symptome einer Koronarerkrankung oder beidem führen. Daher ist Copegus bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Kontraindikationen»). Der kardiale Zustand ist vor Therapiebeginn zu bestimmen und während der Therapie klinisch zu überwachen. Tritt eine Verschlechterung ein, ist die Therapie abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
In der Literatur wurde das Auftreten von Panzytopenie (deutliche Verringerung der Anzahl von roten Blutzellen, Neutrophilen und Blutplättchen) und Knochenmarksdepression innerhalb 3 bis 7 Wochen nach der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin berichtet. Diese Myelotoxizität war innerhalb 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des begleitenden Azathioprin reversibel und trat nach alleiniger Wiederaufnahme einer der beiden Therapien nicht wieder auf (siehe «Interaktionen»).
Kardiovaskuläres System
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte ein kongestives Herzversagen und/oder eine Herzischämie oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, sollten eng überwacht werden. Bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen sollte man vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm anfertigen. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemassnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der Behandlung zwingen.
Die Kombination von Copegus mit Peginterferon alfa-2a bei chronischer Hepatitis C für Patienten, die auf eine frühere Behandlung nicht ansprachen, wurde bei Patienten, die eine frühere Therapie wegen hämatologischer unerwünschter Wirkungen abbrachen, nicht ausreichend untersucht. Vor der Behandlung solcher Patienten sollte der Arzt bzw. die Ärztin die Risiken und den Nutzen einer erneuten Behandlung sorgfältig abwägen.
Akute Überempfindlichkeitsreaktion
Tritt eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) auf, ist die Behandlung mit Copegus unverzüglich abzusetzen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Ein transientes Auftreten von Hautausschlägen erfordert keine Unterbrechung der Therapie.
Empfänger von Organtransplantaten
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bei Patienten nach Leber- oder anderen Organtransplantationen sind nicht bestimmt worden. Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden unter Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Copegus Abstossungen von Leber- und Nierentransplantaten berichtet.
Leberfunktion
Jeder Patient, der signifikante Leberfunktionsabnormalitäten entwickelt, ist engmaschig zu überwachen. Die Kombinationsbehandlung (Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a) muss abgesetzt werden, wenn sich die Symptome verschlimmern. Patienten mit fortschreitenden Lebererkrankungen oder deutlichen Leberschädigungen müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden, da es zu einer Verschlechterung der Leberfunktion kommen könnte. In diesem Fall ist ein Behandlungsabbruch zu erwägen.
Abbrechen der Behandlung bei Verlängerung der Gerinnungsmarker, da dies auf eine Leberdekompensation hinweisen kann.
Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS)
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie v.a. Depressionen, Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Kombinationstherapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a bei einigen Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet, fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken), Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sind mit Peginterferon alfa bzw. Interferon alfa beobachtet worden.
Falls Patienten psychische Störungen oder ZNS-Probleme einschliesslich klinische Depression entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten aufmerksam durch den verschreibenden Arzt oder durch die verschreibende Ärztin überwacht werden. Falls solche Symptome auftreten, sollte die potentielle Ernsthaftigkeit dieser unerwünschten Wirkungen vom verschreibenden Arzt oder von der verschreibenden Ärztin bedacht werden. Falls die Symptome anhalten oder sich verschlechtern, ist die Verabreichung von Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a abzubrechen.
Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankungen
Falls die Behandlung mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a bei erwachsenen Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankungen für notwendig erachtet wird, sollte diese nur begonnen werden, wenn eine geeignete individuelle Diagnostik und Therapie der psychiatrischen Begleiterkrankung gewährleistet ist.
Bei der Verabreichung von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a an pädiatrische Patienten mit früheren oder gleichzeitig bestehenden psychischen Störungen ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Anzeichen einer Depression überwacht werden.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Ribavirin ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf Grund der Verminderung der apparenten Clearance verändert (siehe «Pharmakokinetik»). Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Copegus die Nierenfunktion aller Patienten zu prüfen, vorzugsweise mittels Bestimmung der Kreatinin-Clearance. Ausgehend von pharmakokinetischen Modellen und entsprechenden Simulationen werden bei Patienten mit gravierender Nierenfunktionsstörung Dosisanpassungen empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Copegus muss mit äusserster Vorsicht angewendet werden, und bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen müssen korrigierende Massnahmen, einschliesslich Absetzen des Arzneimittels, erwogen werden.
Die Hämoglobin-Konzentration sollte während der gesamten Therapiedauer intensiv überwacht und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder darunter, die Copegus erhalten, sollten aufmerksam überwacht werden. Die Dosis sollte angepasst werden, falls sich während der Therapie eine Niereninsuffizienz entwickelt.
In einer Studie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI), die eine chronische Hämodialyse erhielten und von denen die meisten hämatopoetische Wachstumsfaktoren erhielten, wurde Copegus in einer Dosis von 200 mg täglich verabreicht. In dieser Studie waren die Plasmaexpositionen mit Ribavirin bei Patienten mit TNI, denen eine Tagesdosis von 200 mg verabreicht wurde, um etwa 20% geringer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die Standard-Tagesdosis von 1000/1200 mg Copegus erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Bei Patienten mit Serumkreatinin-Konzentrationen >2 mg/dl oder mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min werden mit dem empfohlenen Dosierungsregime erhebliche Anstiege der Ribavirin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Trotz einer Dosisreduktion auf 600 mg bzw. 400 mg Copegus täglich tolerierten Patienten mit mittelgradiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine chronische Hämodialyse erhielten, diese Dosierung nicht und hatten höhere Ribavirin-Plasmaexpositionen als Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min), die die Standarddosis von 1000/1200 mg Copegus täglich erhielten. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit bei diesen Patienten vor.
Okuläre Veränderungen
Ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, Cotton-wool-Herde, Papillenödeme, Optikusneuropathie oder retinaler Arterien- bzw. Venenverschluss wurden in seltenen Fällen nach einer Behandlung mit alfa-Interferonen berichtet, was zum Verlust des Sehvermögens führen kann. Eine Augenuntersuchung zu Beginn der Therapie ist empfehlenswert. Jeder Patient, der verminderte Sehschärfe oder Gesichtsfeldverlust angibt muss einer regelmässigen Augenuntersuchung unterzogen werden. Da okuläre Manifestationen dieser Art auch in Verbindung mit anderen Krankheitsbildern auftreten können, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie während der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a eine regelmässige Augenuntersuchung zu empfehlen.
Die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a sollte bei den Patienten abgebrochen werden, bei denen Augenerkrankungen neu auftreten oder sich verschlechtern.
HCV/HIV Koinfektion
Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV koinfiziert sind und eine hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen aufweisen (z.B. Laktatazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis, Leberdekompensation bei Patienten mit HIV/HCV und Zirrhose, die zum Tod führen können). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Peginterferon alfa-2a und Copegus zusätzlich zu einer HAART-Therapie verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).
Dabei ist zu beachten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin im Vergleich zu der gleichzeitigen Gabe von Ribavirin und anderen Nukleosid Reverse Transkriptase Hemmern mit einem stark erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen verbunden zu sein scheint. Koinfizierte Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie beispielsweise Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung, beeinträchtigte Synthesefunktion der Leber, Child-Pugh Score >6) eng monitoriert werden (siehe «Kontraindikationen»). Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsbedingte Faktoren (indirekte Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wird) beeinflusst werden und muss nicht unbedingt auf einer Leberdekompensation beruhen.
Bei Patienten mit Child-Pugh Punkwerten >6, die nicht durch eine indirekte Hyperbilirubinämie erreicht werden, muss die Therapie abgebrochen werden.
Didanosin (ddI)
Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Chronische Hepatitis C bei Patienten mit normalen Transaminasen
Die Wirksamkeit bei Patienten mit normalen Transaminasen beruht auf dem Surrogatmarker, «Sustained Virological Response» (HCV-RNA <50 IU/ml 24 Wochen nach Beendigung der Therapie). Der Nutzen der Therapie bei diesen Patienten ist gegen eine verschlechterte «Quality of Life» während der Therapie und die Risiken (siehe «Unerwünschte Wirkungen») individuell abzuwägen.
Wachstum und Entwicklung (pädiatrische Patienten)
Im Verlauf einer bis zu 48 Wochen dauernden Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin bei Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren kam es häufig zu Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen.
Zwei Jahre nach der Behandlung waren 16% der pädiatrischen Patienten um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Gewichtskurve und 11% um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Längenkurve. Daten von 38 Patienten aus der Langzeit-Nachbeobachtung über 5-6 Jahre weisen darauf hin, dass Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen bei einem Grossteil der Patienten kompensiert werden können, und dass eine Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin wahrscheinlich nicht mit einer dauerhaften Wachstumshemmung bei Kindern einhergeht.
Labortests
Vor Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten die standardmässigen Blutuntersuchungen durchzuführen und die Serumchemie (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) zu bestimmen.
Folgende Ausgangswerte können vor Einleitung der Kombinationstherapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a als Richtlinie als akzeptabel erachtet werden:
Hämoglobin: ≥12 g/dl (Frauen), ≥13 g/dl (Männer).
Thrombozyten: ≥90'000/mm³.
Neutrophilenzahl: ≥1'500/mm³.
TSH-Spiegel: muss innerhalb des Normbereichs liegen.
Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten können auch die folgenden Messwerte als Richtlinie dienen:
·CD4+-Zellzahl ≥200/μl, unabhängig von der HIV-1-RNA-Konzentration, oder
·CD4+-Zellzahl ≥100/μl, jedoch <200/μl sowie HIV-1-RNA-Konzentration von <5'000 Kopien/ml im Amplicor HIV-1 Monitor Test, v1.5.
Diese Laboruntersuchungen sind in den Behandlungswochen 2 und 4 und danach in regelmässigen Abständen durchzuführen.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss während der Behandlung und über 6 Monate nach Abschluss der Behandlung routinemässig monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Bei weiblichen Partnern von männlichen Patienten muss während der Behandlung und über 6 Monate nach Abschluss der Behandlung routinemässig monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
Die Harnsäure-Werte können unter der Therapie mit Copegus aufgrund von Hämolyse ansteigen, daher müssen Patienten mit einer Prädisposition für Gicht sorgfältig überwacht werden.