Unerwünschte Wirkungen

Für weitere unerwünschte Wirkungen ist auch die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a bzw. einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) zu konsultieren.
Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leichten oder mässigen Schweregrades und führten zu keiner Einschränkung der Therapie. Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse unter der Kombinationstherapie entsprechen dem bekannten Sicherheitsprofil von Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a und den mit Ribavirin in Verbindung gebrachten unerwünschten Wirkungen.
HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln
Das Sicherheitsprofil von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV-infizierten Patienten mit normalen ALT-Spiegeln stimmte mit dem zuvor ermittelten Profil bei HCV-infizierten Patienten mit erhöhten ALT-Werten überein. Analog dazu wurde die 24-wöchige Kombinationstherapie besser vertragen als die 48-wöchige (siehe Tabelle 6, Spalte HCV/n-ALT).
Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a
In Tabelle 4 sind die unerwünschten Wirkungen aus der Vergleichsstudie (N= 49 Roferon + Ribavirin, N= 50 Roferon + Placebo) aufgelistet, die bei ≥4% Patienten, die mit Ribavirin und Interferon alfa-2a auftraten.
Tabelle 4. Unerwünschte Ereignisse (Inzidenz in beiden Behandlungsgruppen ≥4%)

Mit einer Häufigkeit von <4% traten bei den Patienten unter der Kombinationsbehandlung die folgenden unerwünschten Wirkungen auf:
Infektionen
Abszess, Herpes simplex-, Virus- und Pilzinfektionen.
Blut- und Lymphsystem
Lymphopenie.
Endokrine Störungen
Hyperthyroidismus.
Psychiatrische Störungen
Amnesia, Denkstörungen.
Nervensystem
Migräne, Optic neuritis, Schwindel (Vertigo).
Herz
Fluktuationen des Blutdruckes, Hypotension.
Gefässe
Flushing.
Atmungsorgane
Dyspnoe und Palpitation, Rhinitis und Pharyngitis, Sinusitis, Tracheitis.
Gastrointestinale Störungen
Cheilitis, Kolitis, Flatulens, Gastroenteritis, Glossitis, Hämorrhoiden, Irritable Bowel Syndrom, Proctalgie.
Leber und Galle
Gelbsucht.
Haut
Seborrhoeische Dermatitis, Follikulitis, Hautausschlag, Hautexfoliation.
Muskelskelettsystem
Arthritis, Arthrose, Störungen der Sehnen.
Nieren und Harnwege
Harnwegsinfektionen.
Reproduktionssystem und Brust
Störungen der Prostata, Menorrhagie.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Rückenschmerzen, Müdigkeit, Ödeme, Schüttelfrost, Reaktionen und Entzündung an der Injektionsstelle.
Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a
Tabelle 6 zeigt die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a, die bei ≥10% der Patienten auftraten.
Patienten mit Nichtansprechen auf eine frühere Behandlung der chronischen Hepatitis C
In einer klinischen Studie während 72 und 48 Wochen mit Patienten, die früher auf pegyliertes Interferon alfa-2b/Ribavirin nicht angesprochen hatten, kam es in den 72-Wochen-Studienarmen in 12% zum Abbruch der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und in 13% zum Absetzen von Copegus infolge unerwünschter Ereignisse oder pathologischer Laborwerte. Im Vergleich dazu brachen in den 48-Wochen-Studienarmen 6% die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und 7% diejenige mit Copegus ab. In ähnlicher Weise war bei den Patienten mit Zirrhose die Abbruchrate unter Peginterferon alfa-2a und Copegus in den 72-Wochen-Studienarmen höher (13% und 15%) als in den 48-Wochen-Studienarmen (6% und 6%). Patienten, die wegen hämatologischer Toxizität eine frühere Therapie abgebrochen hatten, waren aus dieser Studie ausgeschlossen.
In einer anderen Studie wurden Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (Ishak-Score 3 bis 6), die auf eine frühere Behandlung nicht angesprochen hatten, aufgenommen. Ihre Plättchenzahl bei Aufnahme in die Studie war bis zu 50'000/mm3 erniedrigt, und die Behandlung dauerte 48 Wochen. Wegen der hohen Prävalenz einer fortgeschrittenen Zirrhose/Fibrose und der niedrigen anfänglichen Plättchenzahl bei den Patienten dieser Studie fand sich in den ersten 20 Wochen die folgende Häufigkeit pathologischer Blutbilder: Hämoglobin <10 g/dl bei 26,3%, absolute Neutrophilenzahl (ANC) <750/mm3 bei 30% und Plättchenzahl <50'000/mm3 bei 13% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
HCV/HIV-koinfizierte Patienten
Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten waren die klinischen Nebenwirkungsprofile für Peginterferon alfa-2a (allein oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht) ähnlich wie bei Patienten, die allein mit HCV infiziert waren. Die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a war in den ersten vier Wochen mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl – nicht aber mit einer prozentualen Verringerung der CD4+-Zellen – verbunden. Der Rückgang der CD4+-Zellen war nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a hatte keine wahrnehmbaren nachteiligen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Behandlung und der Nachbeobachtungsperiode. In beschränktem Umfang liegen Sicherheitsdaten (N= 31) über koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen von <200/µl vor (siehe Fachinformation zu Peginterferon alfa-2a).
Tabelle 5. Zusammenfassung der Sicherheitsauswertungen verschiedener Therapieschemata bei einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für HCV und HCV/HIV Patienten

Die Daten in Tabelle 6 stammen aus drei verschiedenen klinischen Studien und können deshalb nicht direkt miteinander verglichen werden. In der Studie über die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Copegus wurden, im Gegensatz zur Studie über die Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a und Copegus, grippeähnliche Symptome oder gastrointestinale Störungen als individuelle Ereignisse aufgeführt.
Tabelle 6. Unerwünschte Wirkungen (Inzidenz in allen Behandlungsgruppen ≥10%) für HCV und HCV/HIV Patienten

Mit einer Häufigkeit von ≥2%, aber von <10% traten bei den Kombinationstherapien von Copegus mit Peginterferon alfa-2a bei HCV und HCV/HIV Patienten folgende unerwünschten Wirkungen auf:
Blut- und Lymphsystem
Lymphadenopathie, Anämie, Thrombozytopenie.
Endokrine Störungen
Hypothyroidismus, Hyperthyroidismus.
Psychiatrische Störungen und Nervensystem
Gedächtnisschwäche, Geschmacksanomalie, Parästhesie, Hypästhesie, Zittern, emotionale Störungen, Gemütsschwankungen, Nervosität, Aggressionen, Libidoverlust, Impotenz, Migräne, Benommenheit, Hyperästhesie, Albträume, Synkopen, Selbstmordversuch, Psychose und Halluzination.
Augen
Verschwommene Sicht, Xerophthalmie, Augenentzündung, Augenschmerzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ohr und Innenohr
Schwindel, Ohrenschmerzen.
Herz
Palpitationen, periphere Ödeme, Herzrasen.
Atmung
Infektion der oberen Atemwege, entzündeter Hals, Rhinitis, Nasopharyngitis, Sinusitis, Lungenentzündung, Beklemmung in der Brust, anstrengungsbedingte Dyspnoe, Nasenbluten, orale Candidamykose, Bronchitis.
Gastrointestinale Störungen
Gastritis, Flatulens, Mundtrockenheit, Ulzeration im Mundbereich, Zahnfleischbluten, Gingivitis, Cheilitis, Konstipation, Stomatitis, Dysphagie, Glossitis.
Haut
Hautkrankheiten, Ekzem, Psoriasis, Urticaria, Photosensibilität, verstärktes Schwitzen, Nachtschweiss, «Flush syndrom».
Muskelskelettsystem
Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, muskuloskelettale Schmerzen, Arthritis.
Allgemeine Störungen und Störungen an der Applikationsstelle
Grippeähnliche Erkrankung, Unbehagen, Schüttelfrost, Hitzewallung, Herpes simplex, Brustschmerzen, Durst.
Wie bei anderen alfa-Interferon-Therapien, kam es in gelegentlichen bis seltenen Fällen bei Patienten, welche die Kombinationstherapie Peginterferon alfa-2a/Copegus oder Interferon alfa-2a/Copegus während klinischen Studien eingenommen hatten, zu folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen:
Infektion der unteren Atemwege, Hautinfektionen, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Autoimmunerscheinungen (z.B. idiopathische thrombozytopenische Purpurea, Thyroiditis, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, SLE), Selbstmordversuch, Psychose und Halluzinationen, periphere Neuropathie, Retinopathie, Opticus-Neuropathie, Visusverlust, Otitis externa, Endokarditis, Arrhythmien, Vorhofflimmern, Perikarditis, Angina pectoris, Hirnblutung, interstitielle Pneumonie mit tödlichem Ausgang, Lungenembolie, peptisches Ulkus, Magen-Darmblutungen, Pankreatitis, Leberfunktionsstörungen, Fettleber, Cholangitis, Leberkarzinom, Hornhautgeschwür, Myositis, Sarkoidose, Koma und Überdosierung des Arzneimittels.
In einem klinischen Versuch (NV15801) wurden bei 1% der Patienten (5/451), die Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a eingenommen hatten, Suizidabsichten oder Suizidversuche beobachtet. Bei Patienten, die ein suizidales Verhalten erkennen lassen, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die mit der Kombination von Peginterferon alfa-2a und Ribavirin behandelt worden sind, wurden bei ≥1% bis ≤2% der Patienten folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Hyperlaktatämie/Laktatazidose, Grippe, Pneumonie, emotionale Labilität, Apathie, Tinnitus, Pharyngolaryngealschmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie.
Sehr selten können Alfa-Interferone und auch Peginterferon alfa-2a sowohl als Monotherapie wie auch in Kombination mit Ribavirin zu einer Panzytopenie mit einer aplastischen Anämie führen.
Laborwerte
In den klinischen Studien mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a liessen sich pathologische Laborwerte in den meisten Fällen durch eine Dosierungsänderung normalisieren (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung»).
Die typische unerwünschte Wirkung von Ribavirin ist eine Hämolyse. Bei bis zu 15% der Patienten, die während 48 Wochen mit 1'000/1'200 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, kam es zu einer Senkung des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl, und in Kombination mit Interferon alfa-2a waren es bis zu 19% der Patienten, die einen Hämoglobinspiegel von <10 g/dl aufwiesen. Wenn während 24 Wochen 800 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a verabreicht wurden, zeigten 3% der Patienten eine Senkung des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl.
Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die Therapie wegen einer Abnahme der Hämoglobinwerte allein abgesetzt werden muss.
In den meisten Fällen sanken die Hämoglobinspiegel im frühen Behandlungsverlauf und stabilisierten sich unter gleichzeitiger kompensatorischer Zunahme der Retikulozyten.
Die meisten Fälle von Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie waren mild (WHO Grad 1). WHO Grad 2 Laborwertveränderung bei Patienten wurde für Hämoglobin (4%), Leukozyten (24%) und Thrombozyten (2%) beobachtet. Eine mässige Neutropenie (absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten [ANC]: 0,749-0,5× 109/l) wurde bei 24% (216/887) und eine starke Neutropenie (ANC: <0,5× 109/l) bei 5% (41/887) der Patienten beobachtet, die während 48 Wochen 1'000/1'200 mg in Kombination mit Peginterferon alfa-2a erhalten hatten.
Sehr selten können Alfa-Interferone und auch Peginterferon alfa-2a sowohl als Monotherapie wie auch in Kombination mit Ribavirin zu einer Panzytopenie mit einer aplastischen Anämie führen.
Ein Anstieg der Harnsäure-Werte und der indirekten Bilirubin-Werte verbunden mit Hämolyse wurde bei einigen Patienten unter Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a beobachtet. Die Werte gingen innerhalb 4 Wochen nach Therapieende wieder auf ihren Ausgangswert zurück. Nur in seltenen Fällen (2/755) ging dies mit klinischen Symptomen einher (akute Gicht).
Laborwerte bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten
Zwar traten hämatologische unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten häufiger auf, doch liessen sie sich mehrheitlich durch Dosisanpassung und die Verwendung von Wachstumsfaktoren unter Kontrolle bringen. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch war nur selten erforderlich. Ein Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13% der Patienten unter einer Monotherapie mit Peginterferon alfa-2a bzw. bei 11% der Patienten, welche die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet. Ein Rückgang der Thrombozyten unter 50'000 Zellen/mm3 wurde bei 10% der Patienten unter der Monotherapie mit Peginterferon alfa-2a bzw. bei 8% der Patienten unter der Kombinationstherapie beobachtet. Eine Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) wurde bei 7% der Patienten unter Peginterferon alfa-2a allein bzw. bei 14% der Patienten unter der Kombinationstherapie gemeldet.
Post Marketing Phase
Nach Markteinführung wurde bei der Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin über sehr seltene Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) und aggressives Verhalten, das gegen andere Personen gerichtet sein kann (Mordgedanken) sowie über Krampfanfälle, Hörverlust, Facialisparese, Angioödem und Anaphylaxie berichtet.
Dehydratation wurde bei der Kombinationstherapie mit Copegus und Alfa-Interferone selten gemeldet.
Wie bei der Monotherapie wurde auch mit der Kombinationstherapie von Peginterferon alfa-2a und Copegus eine seröse Netzhautablösung gemeldet.
Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden unter Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Copegus Abstossungen von Leber- und Nierentransplantaten berichtet.