Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Valdecoxib wurde an ca. 2000 Personen untersucht. Darunter waren jüngere und ältere, männliche und weibliche Probanden, ebenso wie Patienten mit akuten Schmerzen, Osteoarthrose, chronischer Polyarthritis, Leber- und Nierenerkrankungen.

Absorption
Valdecoxib wird rasch resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen nach ca. 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Valdecoxib nach oraler Gabe beträgt 83%. Nahrungsmittel haben keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration (Cmax) oder das Ausmass der Resorption (AUC) von Valdecoxib. Wird Valdecoxib jedoch mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen, so verschiebt sich die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) um 1-2 Stunden. Die gleichzeitige Gabe von Valdecoxib mit einem Antazidum (Aluminium-Magnesium-Hydroxid) hat keinen signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit und auf das Ausmass der Resorption von Valdecoxib.
Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Valdecoxib war klinisch nicht signifikant unterschiedlich, verglichen zu Valdecoxib nach intravenöser Gabe des Prodrug Parecoxib-Natrium.
Für die Einmalgabe von Valdecoxib (1-400 mg) konnte hinsichtlich der Valdecoxib-Plasmaspiegel (AUC) Dosisproportionalität gezeigt werden. Nach Gabe von Mehrfachdosen (bis zu 100 mg täglich über 14 Tage) steigt die Valdecoxib AUC ab einer Dosierung von mehr als 10 mg zweimal täglich nicht-linear an. Dieser nicht-lineare Anstieg von 25-45% wird als klinisch nicht signifikant angesehen und erfordert keine Dosisreduktion. Konstante Steady-State-Plasmaspiegel werden innerhalb von 4 Tagen erreicht.

Distribution
Valdecoxib und sein aktiver Metabolit verteilen sich bevorzugt in den Erythrozyten mit einem Blut-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnis von ca. 2,5:1. Dieses Verhältnis bleibt über die Behandlungszeit und bei therapeutischen Blutkonzentrationen annähernd unverändert. Die Plasmaproteinbindung (vorwiegend an Albumin) beträgt ca. 98% und ist konzentrationsunabhängig über einen Konzentrationsbereich von 21 bis 2384 ng/ml. Das Verteilungsvolumen von Valdecoxib im Steady State (Vdss) beträgt nach oraler Gabe ca. 86 Liter.
Es konnte gezeigt werden, dass Valdecoxib die Plazenta von Ratten und Kaninchen passiert. Valdecoxib wird auch in der Zerebrospinalflüssigkeit von Ratten gefunden und zwar in geringeren Konzentrationen als im Plasma.

Metabolismus
Valdecoxib unterliegt einem ausgeprägten hepatischen Metabolismus, wobei verschiedene Abbauwege involviert sind. Beim Menschen ist ein Abbauweg Cytochrom P450 (CYP) - abhängig (CYP 3A4 und CYP 2C9) und ein weiterer CYP-unabhängig (direkte Glukuronidierung der Sulfonamid-Untereinheit). Die alternativen CYP- und nicht CYP- vermittelten metabolischen Abbauwege können die Wahrscheinlichkeit verringern, dass bei Personen mit einem genetischen Polymorphismus im Zuge eines behinderten Abbaus wesentlich erhöhte Valdecoxib-Plasmakonzentrationen auftreten (siehe auch unter «Interaktionen»). Nach Mehrfachgabe tritt keine klinisch signifikante Auto-Induktion des Valdecoxib-Abbaus auf.
Ein aktiver Metabolit von Valdecoxib wurde im menschlichen Plasma mit annähernd 10% der Valdecoxib-Konzentration gefunden. Dieser Metabolit, der ein COX-2-selektiver Hemmer mit geringerer Potenz als die Ausgangssubstanz ist, unterliegt ebenfalls einem ausgeprägten Metabolismus und macht weniger als 2% der in Urin und Stuhl ausgeschiedenen Valdecoxib-Dosis aus. Er zeigt nach Mehrfachgabe annähernd lineare Pharmakokinetik und hat eine mit jener von Valdecoxib vergleichbare Eliminationshalbwertszeit.
Aufgrund seiner geringen Konzentration im systemischen Kreislauf ist nicht davon auszugehen, dass der Metabolit einen signifikanten Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Valdecoxib hat. Elimination
Valdecoxib wird überwiegend über hepatische Metabolisierung eliminiert, wobei weniger als 5% des Wirkstoffes unverändert in Urin und Faeces wiedergefunden werden. Ungefähr 70% der Dosis werden in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden, ca. 20% als Valdecoxib-N-Glucuronid. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt ca. 8-11 Stunden. Die Plasma-Clearance (Clp) von Valdecoxib bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, ist vergleichbar mit der Clp von gesunden älteren Probanden (Clp ca. 6 l/h) mit normaler Nierenfunktion (basierend auf der Kreatinin-Clearance).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Personen
Valdecoxib wurde im Rahmen von Pharmakokinetik- und Therapie-Studien 2500 älteren Patienten zwischen 65 und 92 Jahren verabreicht. Bei älteren Probanden war die gewichtsangepasste Steady-State-Plasmakonzentration (AUC0-12 h) ca. 30% höher als bei jüngeren Probanden. Bei älteren Patienten, insbesondere mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg, sollte die Behandlung mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung für Osteoarthrose und chronische Polyarthritis (10 mg einmal täglich) und für akuten Schmerz (40 mg einmal täglich) begonnen werden (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen
Da die renale Elimination für die Verteilung von Valdecoxib nicht wesentlich ist, wurde bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder bei Patienten, die sich einer Haemodialyse unterziehen, keine klinisch signifikante Veränderung der Valdecoxib-Clearance beobachtet. Zusätzlich bewirkt die Gabe von Valdecoxib bei Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen keine signifikante Veränderung der durchschnittlichen Kreatinin-Clearance. Jedoch ist der Einsatz bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörung
Die Valdecoxib-Plasmakonzentration bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war signifikant erhöht (130%). Bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) soll deshalb die Behandlung vorsichtig begonnen werden. Die niedrigste empfohlene Dosis sollte für die Behandlung von Osteoarthrose und chronischer Polyarthritis (10 mg einmal täglich) angewandt werden, und bei der Behandlung von akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe sollte die Tagesdosis 20 mg nicht überschreiten. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht; deshalb ist die Anwendung von Valdecoxib bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).