Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10AX09
Wirkungsmechanismus
Ezetrol gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetrol die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetrol ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
In präklinischen Studien lagerte sich Ezetimibe am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterin in der Leber gespeichert und die Cholesterinclearance aus dem Blut wird erhöht. Ezetimibe erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterinsynthese in der Leber (wie Statine).
Pharmakodynamik
In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimibe im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimibe die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimibe nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus. In Kombination mit Fenofibrat verbessert Ezetimibe die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeride, HDL-Cholesterin und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
Klinische Studien zeigen, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apo-Lipoprotein B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL-Cholesterin, die Entwicklung der Atherosklerose beim Menschen fördern. Zusätzlich sind niedrige Werte von HDL-Cholesterin an der Entwicklung einer Atherosklerose beteiligt. Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsrate und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert. Wie LDL-Cholesterin können auch Lipoproteine, die reich an Cholesterin und Triglyzeriden sind, darunter auch VLDL (very low density lipoproteins) und IDL (intermediate density lipoproteins), und Remnants eine Atherosklerose fördern. Daten von klinischen Langzeitstudien, welche die Wirksamkeit von Ezetimibe auf die Mortalität oder Morbidität untersuchen, liegen bisher nicht vor.
Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimibe zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimibe hemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.
Klinische Wirksamkeit
Primäre Hypercholesterinämie
Monotherapie
In zwei multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, zwölfwöchigen Studien wurde Ezetimibe an 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Im Vergleich zu Placebo senkte Ezetimibe 10 mg dabei signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte den Wert von HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 1). Die Senkung von LDL-Cholesterin war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Ausgangswert für LDL-Cholesterin. Ausserdem hatte Ezetimibe weder Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, noch auf die Prothrombin-Zeit, und hemmte die Synthese von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde nicht.
Tabelle 1:
Mittlere Änderung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie durch Ezetimibe

a Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert
Kombinationstherapie mit einem Statin
Gleichzeitiger Start der Therapie mit Ezetimibe und einem Statin
In 4 multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1187 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe 10 mg wurde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in verschiedenen Dosierungen angewendet. Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimibe mit der jeweilig niedrigsten Dosis (10 mg) aller Statine war ähnlich oder grösser als die Senkung des LDL-Cholesterins durch die jeweilig höchste getestete Dosis des Statins in Monotherapie (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2:
Mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert der Plasmakonzentration des berechneten LDL-Cholesterins unter Zugabe von Ezetimibe zu Statinen

In einer gepoolten Analyse aller Dosierungen der Ezetimibe-Statin-Kombination hatte Ezetimibe eine positive Wirkung auf die Werte von Gesamtcholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin, Triglyzeride und HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3:
Gepoolte Analyse der mittleren prozentualen Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin, Triglyzeride und HDL-Cholesterin

a Medianwert prozentuale Veränderung
Ezetimibe als Zusatztherapie zu einer bereits bestehenden Statin-Therapie
In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (100-160 mg/dl je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimibe oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.
Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 82%), erreichte bei Studienende ein Anteil von 72% den LDL-Cholesterin-Zielwert unter Ezetimibe und ein Anteil von 19% unter Placebo.
Ezetimibe senkte als Zugabe zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte (siehe Tabelle 4). Die Senkung der LDL-Cholesterinwerte war bei allen Statinen vergleichbar.
Tabelle 4:
Mittlere Änderung durch Ezetimibe als Zugabe zu einer laufenden Statin Therapiea bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert)

a Prozentsatz Patienten pro Statin: 40% Atorvastatin, 31% Simvastatin, 29% andere (Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Lovastatin)
b Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert
c Veränderung des LDL-Cholesterins vom Ausgangswert (138 mg/dl bzw. 139 mg/dl für Statin + Ezetimibe bzw. Statin + Placebo)
Ezetimibe als Zugabe zu einer Statintherapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert von C-reaktiven Proteinen um 10%, Placebo um 0%.
In einer multizentrischen, doppelblinden, 14-wöchigen Studie wurden 621 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter einer Therapie von 10 mg Atorvastatin pro Tag einen LDL-Cholesterinwert grösser 130 mg/dl hatten. Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimibe in Kombination mit 10 mg Atorvastatin oder 20 mg Atorvastatin. Die Dosierung von Atorvastatin konnte in dem Atorvastatin-Arm bis zu 80 mg, in dem Ezetimibe-Kombinations-Arm bis zu 40 mg hoch titriert werden, wenn Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (<100 mg/dl) nicht erreichten. Der mittlere Ausgangswert für LDL-Cholesterin betrug 187 mg/dl; ca. 60% der Patienten litten an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Zum Studienende war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich des Erreichens des LDL-Cholesterin-Zielwerts signifikant; 22% der Patienten im Ezetimibe-Kombinations-Arm erreichten den LDL-Cholesterin-Zielwert im Vergleich zu 7% der Patienten unter Monotherapie mit Atorvastatin. Nach 4 Wochen war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts signifikant; bei den Patienten unter Kombinationstherapie (Ezetimibe + 10 mg Atorvastatin) wurde er um 24% gesenkt, bei den Patienten unter Monotherapie (20 mg Atorvastatin) dagegen um 9%. In der Subgruppe der Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden ähnliche Ergebnisse bei der Erreichung des LDL-Cholesterin-Zielwertes und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts erzielt.
In einer Studie mit ähnlichem Design wurden 100 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter Monotherapie mit 20 mg Simvastatin den LDL-Cholesterinwert nicht erreichten. Die Zusatztherapie mit 10 mg Ezetimibe ergab ähnliche Vorteile gegenüber der Titration der Simvastatindosis allein, wie sie oben für die Atorvastatin-Studie beschrieben sind. So wurden beispielsweise signifikante Unterschiede beim Erreichen des LDL-Cholesterin-Zielwertes (27% für Ezetimibe + Simvastatin vs. 3% für Monotherapie mit Simvastatin) und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts (24% für Ezetimibe + Simvastatin vs. 11% für Monotherapie mit Simvastatin) erzielt.
Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat
In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studie wurden 625 Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo, Ezetimibe allein, 160 mg Fenofibrat allein, oder Ezetimibe in Kombination mit 160 mg Fenofibrat.
Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat reduzierte die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B und nicht-HDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zu Fenofibrat allein. Die prozentuale Senkung der Triglyzeridwerte und die Erhöhung der HDL-Cholesterin-Werte unter Therapie mit Ezetemibe in Kombination mit Fenofibrat waren vergleichbar mit denjenigen Werten unter Therapie mit Fenofibrat allein (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5:
Mittlere Änderungen durch Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrate bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie (mittlerea prozentuale Veränderung vom Ausgangswertb nach 12 Wochen)

a Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert für Triglyceride
b Ausgangswert – ohne Lipid-senkende Therapie
Die Verbesserungen bezüglich der Lipidwerte nach einem Jahr Behandlung waren mit den 12-Wochen Daten konsistent.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Um die Wirksamkeit von Ezetimibe bei der Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zu untersuchen, wurde eine doppelblinde, randomisierte, zwölfwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose der homozygoten familiären Hypercholesterinämie eingeschlossen, die mit oder ohne begleitende LDL-Apherese bereits Atorvastatin oder Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielten. Die Patienten wurden in 3 Behandlungsgruppen randomisiert: Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg), 10 mg Ezetimibe mit Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg), 10 mg Ezetimibe mit Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Ezetimibe in Kombination mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zur Dosiserhöhung unter Monotherapie mit Simvastatin oder Atorvastatin von 40 mg auf 80 mg.
Tabelle 6:
Mittlere Änderung durch Ezetimibe bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
(Mittlere prozentuale Veränderung zum Ausgangswert)

Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)
Um die Wirksamkeit von Ezetimibe bei der Behandlung der homozygoten Sitosterinämie zu untersuchen, wurde eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, achtwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimibe (n = 30) oder Placebo (n = 7). Ezetimibe senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21% und Campesterin um 24%. Bei den Patienten unter Placebo dagegen stiegen die Werte im Vergleich zum Ausgangswert an, Sitosterin um 4% und Campesterin um 3%. Die Senkung der Werte der Phytosterine hielt bei den Patienten unter Ezetimibe über den ganzen Studienverlauf an.
Die Senkungen der Sitosterin- und Campesterinwerte der Patienten unter Ezetimibe in Kombination mit Anionenaustauschern (n = 8) glichen denen der Patienten ohne die Zusatztherapie mit Anionenaustauschern (n = 21).