Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AF07
Wirkungsmechanismus
Tenofovirdisoproxilfumarat ist das Fumaratsalz des Prodrug Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzyme über zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten Tenofovir-Diphosphat, einen obligaten Kettenterminator, umgewandelt. Tenofovir-Diphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in aktivierten Zellen und von 50 Stunden in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-Diphosphat hemmt die HIV-1-Reverse Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und, nach Einbau in die DNA, durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovir ist ein schwacher Hemmer der Säugetier-DNA-Polymerase α, β und mitochondrialer DNA-Polymerase γ. Bei Konzentrationen bis zu 300 µmol/l hat Tenofovir auch keinen Effekt auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Produktion von Milchsäure in Invitro-Versuchen gezeigt.
Die kinetischen Hemmkonstanten (Ki) liegen mehr als 200fach höher für die humane DNA-Polymerase α (5,2 µmol/l) und mehr als 3000fach höher für die humanen DNA-Polymerasen β und γ (81,7 bzw. 59,5 µmol/l) im Vergleich zur kinetischen Hemmkonzentration gegen die HIV-1-Reverse Transkriptase (0,02 µmol/l).
Pharmakodynamik
HIV-Daten
Antivirale Aktivität gegen HIV in vitro
Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Tenofovir für den HIV-1IIIB-Laborstamm vom Wildtyp beträgt in lymphatischen Zell-Linien 1-6 µmol/l und für primäre HIV-1-Isolate vom Subtyp B in PBMCs 1,1 µmol/l. Tenofovir ist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie gegen HIVBaL in primären Monozyten/Makrophagen. In vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 mit einer IC50 von 4,9 µmol/l in MT-4-Zellen.
Resistenz
Die Wirksamkeit von Tenofovir gegen rekombinantes HIV-1 mit Didanosin-Resistenz-(L74V)-, Zalcitabin-Resistenz-(T69D)- und Multinukleosid-Resistenzmutationen (Q151M-Komplex) bewegt sich innerhalb des Zweifachen der Wildtyp-IC50. Die Aktivität von Tenofovir gegen HIV-1-Stämme mit Zidovudin-assoziierten Mutationen scheint von Typ und Anzahl dieser Resistenzmutationen abhängig zu sein. Bei Auftreten der Mutation T215Y wurde ein zweifacher Anstieg der IC50 beobachtet. Bei 10 Proben mit multiplen Zidovudin-assoziierten Mutationen (Mittel 3,4) wurde im Mittel eine 3,7fache Erhöhung der IC50 beobachtet (Bereich 0,8 bis 8,4).
Multinukleosid-resistente HIV-1-Viren mit T69S-Doppelinsertionen weisen eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir auf (IC50 >10fach). Tenofovir zeigt volle Aktivität gegen HIV-1-Viren mit K103N- oder Y181C-Mutationen, die gegen nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren resistent sind. Eine Kreuzresistenz mit Proteaseinhibitor-Resistenzmutationen ist nicht zu erwarten, da der Zielort unterschiedliche virale Enzyme sind.
In vitro und bei einigen Patienten (siehe «Klinische Wirksamkeit») wurden HIV-1-Stämme mit einer um das Drei- bis Vierfacheverringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der Reversen Transkriptase selektiert. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Viread bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfügig verringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir führt.
Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich einer M41L- oder einer L210W-Mutation an der Reversen Transkriptase aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat.
HBV-Daten
Antivirale Aktivität gegen HBV in vitro
Die antivirale Invitro-Aktivität von Tenofovir gegen HBV wurde mit Hilfe der Zelllinie HepG2 2.2.15 untersucht. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 µmol/l, bei CC50-Werten (50% zytotoxische Konzentration) von >100 µmol/l.
Resistenz
Es wurden keine Mutationen identifiziert, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat-Resistenzen assoziiert sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Untersuchungen auf zellulärer Basis zeigten HBV-Stämme, die die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/V aufwiesen, welche mit Lamivudin- und Telbivudin- Resistenzen assoziiert sind, eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,7- bis 3,4fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250V exprimierten, welche mit Entecavir-Resistenzen assoziiert sind, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,6- bis 6,9fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T aufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 2,9- bis 10fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. Viren mit der Mutation rtA181T blieben gegenüber Tenofovir empfindlich mit EC50-Werten, die beim 1,5fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.
Klinische Wirksamkeit
HIV-Daten
Die Wirkung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei antiretroviral vorbehandelten und naiven HIV-1infizierten Erwachsenen wurde in Studien über einen Zeitraum von 48 Wochen (vorbehandelte Patienten) bzw. 144 Wochen (nicht vorbehandelte Patienten) nachgewiesen.
GS-99-907: In Studie GS-99-907 wurden 550 antiretroviral vorbehandelte Patienten während 24 Wochen mit Placebo oder mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelt. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 427 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log10 Kopien/ml (wobei 78% der Patienten eine Viruslast von <5000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung 5,4 Jahre. Patienten mit >10'000 HIV-RNA Kopien/ml wurden von der Studie ausgeschlossen. Deshalb ist der Nutzen von Tenofovirdisoproxilfumarat bei antiretroviral erfahrenen Patienten mit mehr als 10'000 HIV-RNA Kopien/ml zur Zeit unbekannt.
Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 253 Patienten durchgeführt wurde, ergab für 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, die mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58% der Patienten hatten Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen und 48% Mutationen im Zusammenhang mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
In Woche 24 betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen in log10 (DAVG24) für die HIV-1-RNA-Plasmaspiegel, -0,03 log10 Kopien/ml bei der Placebogruppe und -0,61 log10 Kopien/ml bei der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (p <0,0001). Die virologische Antwort war drastisch reduziert bei Patienten, die HIV-Virenstämme mit 10facher phänotypischer Zidovudin-Resistenz aufwiesen. Eine statistisch signifikante Differenz zugunsten von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurde in den zeitlich gewichteten Durchschnittswerten für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der Woche 24 (DAVG24) im Hinblick auf den CD4-Wert beobachtet (+13 Zellen/mm3 bei Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) versus -11 Zellen/mm3 bei Placebo; p-Wert = 0,0008).
In Woche 24 wiesen 45% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten eine nicht nachweisbare Viruslast (<400 Kopien/ml) versus 13% bei den Placebo-behandelten Patienten auf (p-Wert <0,0001). Die antivirale Wirkung von Tenofovirdisoproxilfumarat hielt während 48 Wochen an (DAVG48 betrug -0,57 log10 Kopien/ml). Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 bzw. 50 Kopien/ml betrug 41% bzw. 18%. Acht (2%) der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Patienten entwickelten eine K65R-Mutation innerhalb der ersten 48 Wochen.
GS-99-903: In der aktiv kontrollierten Doppelblindstudie GS-99-903 über 144 Wochen wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) versus Stavudin, jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz, bei antiretroviral naiven HIV-1infizierten Patienten untersucht. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 279 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,91 log10 Kopien/ml; 19% der Patienten hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18% hatten AIDS. Die Patienten wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA und CD4-Zahl stratifiziert. Zu Studienbeginn hatten 43% der Patienten eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml, und 39% wiesen CD4-Zellzahlen von <200 Zellen/ml auf.
In der Intent-To-Treat-Analyse (fehlende Patientendaten und ein Wechsel der antiretroviralen Therapie (ART) wurden als Versagen eingestuft) wiesen nach 48 Behandlungswochen in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe 80% der Patienten eine HIV-1-RNA von <400 Kopien/ml und 76% der Patienten eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml auf, verglichen mit 84% und 80% in der Stavudin-Gruppe. In Woche 144 wiesen in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe 71% der Patienten eine HIV-1-RNA von <400 Kopien/ml und 68% der Patienten eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml auf, verglichen mit 64% und 63% in der Stavudin-Gruppe.
Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für HIV-1-RNA und CD4-Zahl bei beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,09 log10 Kopien/ml und +169 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegenüber -3,09 log10 Kopien/ml und +167 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Nach 144 Behandlungswochen blieb die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,07 log10 Kopien/ml und +263 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegenüber -3,03 log10 Kopien/ml und +283 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Das dauerhafte Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war unabhängig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl bei Studienbeginn.
Die K65R-Mutation trat bei Patienten der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe geringfügig häufiger auf als in der Kontrollgruppe (2,7% vs. 0,7%). Eine Efavirenz- oder Lamivudin-Resistenz trat entweder bereits vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung der K65R-Mutation auf. Acht Patienten in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe wiesen HIV mit der K65R-Mutation auf. Sieben dieser Mutationen traten innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf und die letzte in Woche 96. Bis zu Woche 144 wurde keine weitere Entwicklung von K65R beobachtet. Ein Patient in der mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) behandelten Gruppe entwickelte die K70E-Substitution im Virus. Sowohl genotypische als auch phänotypische Analysen ergaben keine Hinweise auf andere Entstehungswege der Resistenzen gegenüber Tenofovir.
GS-01-934: In der offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) erhielten antiretroviral naive HIV-1infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz (n = 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n = 254). Die Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Truvada und Efavirenz. Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log10 Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm3). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV-1-RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.
Die 48-Wochen-Daten zum primären Endpunkt zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz eine überlegene antivirale Wirksamkeit im Vergleich zur Fixkombination Lamivudin und Zidovudin (Combivir) und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 2). Die Daten zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS-01-934, in der Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten mit HIV-1-Infektion angewendet wurde

* Patienten, die mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz und von Woche 96 bis Woche 144 mit Truvada und Efavirenz behandelt worden waren
** Der p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel Test stratifiziert nach der ursprünglichen CD4-Zellzahl
TLOVR=Time to Loss Of Virologic Response (Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit)
a Van Elteren Test
Bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch wurde eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:
·Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Efavirenz behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).
·Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R-Mutation.
·Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Efavirenz-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe.
HBV-Daten
Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxilfumarat bei kompensierter und dekompensierter Erkrankung basiert auf dem virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen bei Erwachsenen mit HBeAgpositiver und HBeAgnegativer chronischer Hepatitis B. Unter den behandelten Patienten waren nicht vorbehandelte Patienten, mit Lamivudin oder mit Adefovirdipivoxil vorbehandelte Patienten sowie Patienten, die bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil aufwiesen. Ein Nutzen wurde auch anhand des histologischen Ansprechens bei kompensierten Patienten gezeigt.
Erfahrungswerte bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103): Die 48–Wochen-Daten von zwei randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien, in denen Tenofovirdisoproxilfumarat mit Adefovirdipivoxil bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung verglichen wurde, sind in Tabelle 3 gezeigt. In Studie GS-US-174-0103 wurden 266 randomisierte HBeAgpositive Patienten behandelt, während in Studie GS-US-174-0102 375 HBeAgnegative und HBeAkpositive randomisierte Patienten behandelt wurden.
In beiden Studien war Tenofovirdisoproxilfumarat bezüglich des primären Endpunkts zur Wirksamkeit «vollständiges Ansprechen» (definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) Adefovirdipivoxil signifikant überlegen. Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war im Vergleich zur Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg auch mit einem signifikant höheren Anteil von Patienten mit HBV-DNA <400 Kopien/ml assoziiert. Beide Behandlungsarme zeigten in Woche 48 ähnliche Resultate bezüglich des histologischen Ansprechens (Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) (siehe nachstehende Tabelle 3).
In Studie GS-US-174-0103 erreichte in Woche 48 im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm im Vergleich zum Adefovirdipivoxil-Behandlungsarm ein signifikant höherer Anteil an Patienten normalisierte ALT-Werte und einen Verlust des HBsAg (siehe nachstehende Tabelle 3).
Tabelle 3: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAgnegativen und HBeAgpositiven Patienten in Woche 48

* p-Wert versus Adefovirdipivoxil <0,05.
a Vollständiges Ansprechen definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
b Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
c Die Änderung des HBV-DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Median reflektiert nur den Unterschied zwischen dem HBV-DNA-Ausgangswert und der Nachweisgrenze des verwendeten Tests.
d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.
n/a = not applicable (nicht zutreffend).
Tenofovirdisoproxilfumarat war im Vergleich zu Adefovirdipivoxil mit einem signifikant grösseren Anteil an Patienten assoziiert, deren HBV-DNA unter der Nachweisgrenze lag (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Tests), (Studie GS-US-174-0102; 91%, 56% und Studie GS-US-174-0103; 69%, 9%).
Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat war bei Nukleosid-vorbehandelten (n = 51) und Nukleosid-naiven (n = 375) Patienten sowie bei Patienten mit normalen ALT-Ausgangs-Werten (n = 21) und initial erhöhten ALT-Werten (n = 405) vergleichbar, wenn die beiden Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 zusammen ausgewertet wurden. 49 der 51 Nukleosid-vorbehandelten Patienten waren mit Lamivudin vorbehandelt worden. 73% der Nukleosid-vorbehandelten Patienten und 69% der Nukleosid-naiven Patienten sprachen vollständig an. 90% der Nukleosid-vorbehandelten Patienten und 88% der Nukleosid-naiven Patienten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml. Alle Patienten mit normalen ALT-Ausgangs-Werten und 88% der Patienten mit initial erhöhten ALT-Werten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml.
Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103: Nach der doppelblinden Behandlung über 48 Wochen in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 (entweder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Adefovirdipivoxil 10 mg) konnten die Patienten ohne Unterbrechung auf nicht verblindetes Tenofovirdisoproxilfumarat umgestellt werden. In Studie GS-US-174-0102 setzten 77% der Patienten die Behandlung über 384 Wochen hindurch fort und in Studie GS-US-174-0103 61% der Patienten. In Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 blieben die virologische Suppression sowie das biochemische und serologische Ansprechen unter der fortgesetzten Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten (siehe nachstehende Tabelle 4 und 5).
Tabelle 4: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAgnegativen Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung

a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.
b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.
c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.
e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.
f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
g 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.
h 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
i 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
j 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
k Ein Patient aus dieser Gruppe war zur Visite in Woche 240 zum ersten Mal HBsAgnegativ und blieb weiterhin negativ bis zum Ende der Datenerfassung. Jedoch wurde der HBsAg-Verlust des Patienten letztlich bei der nachfolgenden Visite bestätigt.
l 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.
m 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
n Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF).
o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.
p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
n/a = not applicable (nicht zutreffend).
Tabelle 5: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAgpositiven Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung

a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.
b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.
c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.
e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.
f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
g Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, einschliesslich der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung erhoben wurden (KM-ITT).
h 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.
i 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
j 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
k 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
l Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF).
m 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.
n 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.
p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
Gepaarte Leberbiopsiedaten zu Studienbeginn und in Woche 240 waren für 331/489 Patienten, die in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 in Woche 240 verblieben sind, verfügbar (siehe Tabelle 6). 95% (225/237) der Patienten ohne Zirrhose zu Studienbeginn und 99% (93/94) der Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn zeigten entweder keine Veränderung oder eine Verbesserung der Fibrose (Ishak-Fibrose-Score). Von den 94 Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score 5-6) zeigten 26% (24) keine Veränderung des Ishak-Fibrose-Scores, 72% (68) zeigten eine Regression der Zirrhose bis Woche 240 mit einer Reduktion des Ishak-Fibrose-Scores um mindestens 2 Punkte.
Tabelle 6: Histologisches Ansprechen (%) bei kompensierten HBeAgnegativen und HBeAgpositiven Patienten in Woche 240 im Vergleich zum Ausgangswert

a Die Population, die zur Analyse der histologischen Daten herangezogen wurde, schloss nur Patienten mit verfügbaren Leberbiopsiedaten (fehlend = ausgeschlossen) bis Woche 240 ein. Ansprechen nach dem Hinzufügen von Emtricitabin ist ausgeschlossen (insgesamt 17 Patienten in beiden Studien).
b Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
c 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung und anschliessend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
d 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung.
Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion und Vorbehandlung mit Lamivudin: In einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie über 48 Wochen mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) an Lamivudin-vorbehandelten, mit HIV-1 und chronischer Hepatitis B koinfizierten Patienten (Studie ACTG 5127) betrug der mittlere HBV-DNA-Wert im Serum bei Patienten im Tenofovir-Behandlungsarm zu Beginn der Therapie 9,45 log10 Kopien/ml (n = 27). Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war mit einer mittleren Änderung der HBV-DNA-Werte im Serum bei Patienten, für die 48-Wochen-Daten vorlagen (n = 18), von -5,74 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert assoziiert. Ausserdem hatten 61% der Patienten normale ALT-Werte in Woche 48.
Erfahrungen bei Patienten mit persistierender Virusreplikation: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) plus 200 mg Emtricitabin wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Studie GS-US-174-0106) bei HBeAgpositiven und HBeAgnegativen Patienten untersucht, die unter Adefovirdipivoxil 10 mg über mehr als 24 Wochen eine persistierende Virämie (HBV-DNA ≥1000 Kopien/ml) zeigten. Zu Beginn waren 57% der zu Tenofovirdisoproxilfumarat randomisierten Patienten versus 60% der zu Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat randomisierten Patienten mit Lamivudin vorbehandelt. Insgesamt führte die Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Woche 24 bei 66% (35/53) der Patienten zu HBV-DNA-Titern <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) versus 69% (36/52) der Patienten, die mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden (p = 0,672). Ausserdem hatten 55% (29/53) der Tenofovirdisoproxilfumarat-behandelten Patienten HBV-DNA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas TaqMan HBV-Tests) versus 60% (31/52) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten (p = 0,504). Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen über 24 Wochen hinaus sind schwer zu interpretieren, da die Ärzte die Behandlung durch zusätzliche Gabe von nicht verblindetem Emtricitabin zu Tenofovirdisoproxilfumarat intensivieren konnten. Langzeitstudien, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Doppeltherapie mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat bei HBVmonoinfizierten Patienten zu bestimmen, sind am Laufen.
Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen: Studie GS-US-174-0108 ist eine randomisierte, aktiv kontrollierte Doppelblindstudie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45), Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) und Entecavir (n = 22) bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. In der Behandlungsgruppe mit Tenofovirdisoproxilfumarat wiesen die Patienten bei Studienbeginn einen mittleren Child-Pugh-Turcotte-Score von 7,2, mittlere HBV-DNA-Werte von 5,8 log10 Kopien/ml und mittlere ALT-Werte im Serum von 61 U/l auf. 42% (19/45) der Patienten wurden mindestens 6 Monate lang mit Lamivudin vorbehandelt, 20% (9/45) der Patienten waren mit Adefovirdipivoxil vorbehandelt und 9 von 45 Patienten (20%) wiesen bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil auf. Die coprimären Endpunkte zur Sicherheit waren Beendigung der Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses sowie ein bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl oder ein bestätigter Serumphosphatspiegel <2 mg/dl.
Von den Patienten mit Child-Pugh-Turcotte-Scores ≤9 erreichten nach 48wöchiger Behandlung 74% (29/39) aus der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe und 94% (33/35) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat HBV-DNA-Werte <400 Kopien/ml.
Insgesamt sind die aus dieser Studie gewonnenen Daten zu limitiert, um endgültige Schlussfolgerungen zum Vergleich von Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat versus Tenofovirdisoproxilfumarat zu ziehen (siehe Tabelle 7 unten).
Tabelle 7: Parameter zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dekompensierten Patienten nach Woche 48

a p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 0,622.
b p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 1,000.
CPT = Child-Pugh-Turcotte
Klinische Resistenz: 426 HBeAgnegative (GS-US-174-0102, n = 250) und HBeAgpositive (GS-US-174-0103, n = 176) Patienten, die initial zur doppelblinden Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung randomisiert worden waren und dann umgestellt wurden auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Genotypische Untersuchungen, die bei allen Patienten durchgeführt wurden, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) und 384 (n = 2) der Tenofovirdisoproxilfumarat-Monotherapie hatten, zeigten, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Tenofovirdisoproxilfumarat-Resistenz assoziiert sind.
215 HBeAgnegative (GS-US-174-0102, n = 125) und HBeAgpositive (GS-US-174-0103, n = 90) Patienten, die initial zur doppelblinden Adefovirdipivoxil-Behandlung randomisiert worden waren und dann umgestellt wurden auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlung, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Genotypische Untersuchungen, die bei allen Patienten durchgeführt wurden, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) und 384 (n = 2) der Tenofovirdisoproxilfumarat-Monotherapie hatten, zeigten, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Tenofovirdisoproxilfumarat-Resistenz assoziiert sind.
In der Studie GS-US-174-0108 erhielten 45 Patienten (einschliesslich 9 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil bei Studienbeginn) bis zu 48 Wochen lang Tenofovirdisoproxilfumarat. Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung lagen für 6/8 Patienten mit HBV-DNA-Werten >400 Kopien/ml vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxilfumarat identifiziert.