Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AE, HIV-Proteaseinhibitor
Wirkungsmechanismus
Atazanavir ist ein Azapeptid HIV-1 Proteaseinhibitor. Die Substanz hemmt selektiv den virus-spezifischen Umbau der viralen gag-pol Proteine in HIV-1 infizierten Zellen und verhindert damit die Bildung von reifen Viruspartikeln und die Infektion anderer Zellen.
Effekte auf das EKG
Die Effekte von Atazanavir auf das EKG wurden in einer klinischen Pharmakologie-Studie (AI 424-076) bei 72 gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosierung von 400 mg Atazanavir wurde ein durchschnittlicher Anstieg der Herzfrequenz um 3 Schläge/min (bpm) beobachtet und bei einer Dosierung von 800 mg ein durchschnittlicher Anstieg von 8 Schlägen/min. Zur Evaluierung der Veränderungen des QT-Intervalls bei Arzneimitteln, welche die Herzfrequenz erhöhen, wird die Fridericia-Formel gegenüber der Bazett-Formel bevorzugt.
Bei Anwendung der Fridericia-Formel wurden nach Dosierungen von 400 mg und 800 mg kein Anstieg der placebo-korrigierten QTc und keine konzentrationsabhängigen Effekte von Atazanavir auf das QTc-Intervall nachgewiesen. Bei keinem Probanden wurde eine Veränderung der QTc >60 msec oder QTc >500 msec festgestellt.
Bei Anwendung der Bazett-Formel ergaben sich Hinweise auf einen leichten konzentrationsabhängigen Effekt von Atazanavir auf die QTc. Die durchschnittliche QTc-Veränderung war bei einer Dosierung von 400 mg Atazanavir kleiner als unter Placebo und bei einer Dosierung von 800 mg grösser als unter Placebo. Bei keinem Probanden wurde eine QTc >500 msec festgestellt.
Unter Placebo wurde bei einer Person eine QTc-Veränderung >60 msec beobachtet, während bei 3 Probanden nach einer Dosierung von 800 mg Atazanavir eine Veränderung >60 msec festgestellt wurde. Diese QTc-Veränderungen gingen mit einem Anstieg der Herzfrequenz einher.
Die Aussagekraft dieser Studie wird dadurch limitiert, dass die Studienpopulation gesunde Probanden umfasste: 25% Frauen mit einem Durchschnittsalter von 30 Jahren. Bei 1793 HIV-infizierten Patienten unter antiretroviraler Therapie waren QTc-Veränderungen zwischen Atazanavir und Komparatoren vergleichbar.
Bei gesunden Probanden unter Atazanavir-Therapie wurde eine signifikante konzentrations- und dosisabhängige Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet. Die durchschnittliche (±SD) maximale Veränderung des PR-Intervalls vom Ausgangswert der Prädosis war nach oraler Dosierung mit 400 mg Atazanavir (n = 65) 24 (±15) msec und mit 800 mg Atazanavir (n = 66) 60 (±25) msec im Vergleich zu 13 (±11) msec unter Placebo (n = 67).
AV-Block Grad 1 (PR-Intervall >200 msec) wurde beobachtet: bei 1% (n = 1 von 67) unter Placebo, 14% (n = 9 von 65) unter 400 mg Atazanavir und 59% (n = 39 von 66) unter 800 mg Atazanavir.
Bei einem Probanden wurde nach einer Dosierung von 800 mg Atazanavir ein PR-Intervall von 295 msec beobachtet. Ein anderer Proband hatte ein PR-Intervall von 328 msec unter 800 mg Atazanavir (mehr als 2facher Anstieg im Vergleich zum Baseline-Wert).
Die Verlängerung der PR-Intervalle in dieser Studie waren asymptomatisch.
Bezüglich des Potentials einer pharmakodynamischen Interaktion zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln, die das PR-Intervall verlängern, liegen nur limitierte Informationen beim Menschen vor.
Antivirale in-vitro Aktivität
Atazanavir zeigte in Zellkulturen eine Anti-HIV-1-Aktivität (bei allen getesteten Stämmen) und eine Anti-HIV-2-Aktivität.
Resistenz
Resistenz bei erwachsenen Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung
Bei Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung, die in klinischen Studien mit ungeboostetem Atazanavir behandelt wurden, war die I50L-Substitution, manchmal in Kombination mit einer A71-V-Mutation, die Schlüssel-Substitution für Resistenzen gegenüber Atazanavir.
Die Resistenzwerte gegenüber Atazanavir waren im Bereich vom 3,5- bis 29fachen, und es ergaben sich keine Hinweise auf phänotypische Kreuzresistenzen gegenüber anderen Proteaseinhibitoren. In klinischen Studien mit Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung, die mit geboostetem Atazanavir behandelt wurden, trat bei Patienten ohne Proteaseinhibitor-Substitution zu Studienbeginn (baseline) keine I50L-Substitution auf.
Die N88S-Substitution wurde nur selten bei Patienten mit virologischem Versagen unter Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) beobachtet. Diese Substitution kann zu einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber Atazanavir führen, wenn sie mit anderen Substitutionen im Protease-Gen auftritt.
In klinischen Studien zeigte sich, dass N88S selbst nicht immer zu einer phänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen konstanten Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat.

a Anzahl Patienten mit paarweise auftretenden Genotypen, eingestuft als virologische Versager (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).
Die M184I/V Substitution trat bei 5 von 26 Patienten mit virologischem Therapieversagen unter Behandlung mit Reyataz/Ritonavir auf bzw. bei 7 von 26 Patienten mit virologischem Therapieversagen unter Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir.
Resistenz bei erwachsenen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung
Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten wurde für 100 Isolate von Patienten (aus 3 Studien) die unter Therapie mit Atazanavir, Atazanavir/Ritonavir oder Atazanavir/Saquinavir als virologische Versager eingestuft wurden, eine Resistenz gegenüber Atazanavir nachgewiesen. Von den 60 Isolaten von Patienten, die entweder mit Atazanavir oder Atazanavir/Ritonavir behandelt wurden, zeigten 18 (30%) den zuvor bei Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung beschriebenen I50L-Phänotyp.

a Anzahl Patienten mit paarweise auftretenden Genotypen, eingestuft als virologische Versager (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).
b 10 Patienten mit phänotypischer Resistenz (baseline) gegenüber Atazanavir/Ritonavir («fold change» <5,2). Die Empfindlichkeit in Zellkulturen im Verhältnis zum Wildtyp als Referenz wurde mit einem Resistenztest (PhenosenseTM) ermittelt.
Keine der in der Tabelle erwähnten De novo Substitutionen sind spezifisch für Atazanavir; möglicherweise handelt es sich um ein Wiederauftreten früherer Resistenzen gegenüber Atazanavir und Ritonavir bei der vorbehandelten Population in der Studie AI 424-045.
Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulation der bereits beschriebenen primären und sekundären Resistenz-Mutationen, welche mit Proteaseinhibitor-Resistenz assoziiert sind.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung
In der randomisierten, offenen Studie AI 424-138 mit 883 Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung wurde Reyataz/Ritonavir (300 mg/100 mg 1× täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg 2× täglich) verglichen, wobei jedes dieser Behandlungsschemata mit der Fixkombination Tenofovir DF/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten 1× täglich) ergänzt wurde.
Der Behandlungsarm mit Reyataz/Ritonavir zeigte im Vergleich zum Lopinavir/Ritonavir-Arm eine vergleichbare antivirale Wirksamkeit («non inferior»); Beurteilungsgrundlage war der Anteil der Patienten mit einer HIV-RNA <50 Kopien/ml nach 48 Wochen. Eine Analyse der Daten über 96 Wochen ergab eine konstante antiretrovirale Wirksamkeit. Siehe nachstehende Tabelle.
Ergebnisse der Studie AI 424-138a:

a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) betrug 214 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 810 Zellen/mm3); die durchschnittliche Plasma HIV-1RNA betrug 4,94 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml).
b Reyataz/Ritonavir mit Tenofovir DF/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten 1× tägl.)
c Lopinavir/Ritonavir mit Tenofovir DF/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten 1× tägl.)
d «Intent-to-Treat»-Analyse: fehlende Werte = Therapieversager
e «Per Protocol»-Analyse: Behandlungsabbrüche und Patienten mit grösseren Protokoll-Abweichungen nicht eingeschlossen
f Anzahl evaluierbare Patienten
Die folgende Tabelle zeigt die Daten in Bezug auf das Lipidprofil (durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert).

1 LOCF («Last Observation Carried Forward»): Werte, die nach Verabreichung von Lipidsenkern gemessen wurden, sind in diesen Analysen nicht enthalten.
2 auf nüchternen Magen
3 p <0,0001; Atazanavir/Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir
Erwachsene Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung
In einer randomisierten Multizenterstudie (AI 424-045) wurde Reyataz (300 mg 1× täglich) und Ritonavir (100 mg, 1× täglich) mit Reyataz (400 mg 1× täglich) und Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg 1× täglich) und mit der Fixkombination Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg 2× täglich) verglichen: alle drei Therapieschemata in Kombination mit Tenofovir DF und einem Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) bei 347 (von 358 randomisierten) Patienten, bei welchen mindestens zwei Vorbehandlungen mit HAART-Schemata (Proteaseinhibitoren, NRTIs und NNRTIs) virologisch versagt hatten. Die durchschnittliche Dauer der Vorbehandlung betrug 138 Wochen für Proteaseinhibitoren, 281 Wochen für NRTIs und 85 Wochen für NNRTIs. 34% der Patienten erhielten als Vorbehandlung einen Proteaseinhibitor und 60% ein NNRTI (Baseline-Werte). 15 (13%) von 120 Patienten in der Reyataz/Ritonavir-Gruppe und 17 (14%) von 123 Patienten in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe hatten 4 oder mehr der Proteaseinhibitor-Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90.
32% der Studienpatienten hatten einen Virusstamm mit weniger als 2 NRTI-Substitutionen.
Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Veränderung (time-averaged difference) der HIV-RNA vom Baseline-Wert über 48 Wochen. Siehe nachstehende Tabelle.
Ergebnisse der Studie AI 424-045 nach 48a und 96 Wochen:

a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) war 337 Zellen/mm3 (Bereich: 14 bis 1'543 Zellen/mm3) und die durchschnittliche HIV-RNA (baseline) betrug 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml).
b Reyataz/Ritonavir mit Tenofovir DF/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten 1× tägl.)
c Lopinavir/Ritonavir mit Tenofovir DF/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten 1× tägl.)
d Konfidenz-Intervall
e Anzahl evaluierbare Patienten
f «Intent-to-Treat»-Analyse: fehlende Werte = Therapieversager. Responder unter Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir, welche die Behandlung vor 96 Wochen beendet haben, sind in dieser Analyse nicht berücksichtigt. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug 53% bzw. 43% im Reyataz/Ritonavir-Arm und 54% bzw. 46% im Lopinavir/Ritonavir-Arm.
g Selektierte Substitutionen (baseline) beinhalten jede Mutation an den Positionen L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr).
Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung der HIV RNA für Reyataz/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gegenüber Baseline vergleichbar (non inferior).
Die «Last Observation Carried Forward»-Methode der Analyse zeigte konsistente Resultate («Time-Averaged Difference» 0,11; 97,5% CI [-0,15, 0,36]).
In der «As-Treated»-Analyse (exkl. fehlende Werte) war der Anteil der Patienten mit einer HIV-RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) in der Reyataz/Ritonavir-Gruppe 55% (40%) und in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe 56% (46%).
Nach 96 Wochen Behandlung entsprach die durchschnittliche Veränderung der HIV RNA für Reyataz/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir den Kriterien für «Non inferiority» auf der Grundlage der beobachteten Fälle.
Konsistente Resultate wurden mit der «Last Observation Carried Forward»-Methode der Analyse gewonnen. In der «As-treated»-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) im Reyataz + Ritonavir-Arm bei 84% (72%) bzw. bei 82% (72%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der 96-Wochen-Analyse insgesamt 48% der Patienten in der Studie verblieben.
Die Kombination Reyataz/Saquinavir war der Kombination Lopinavir/Ritonavir unterlegen.
Die folgende Tabelle zeigt die Daten in Bezug auf das Lipidprofil (durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert):

1 Werte, die nach Verabreichung von Lipidsenkern gemessen wurden, sind in diesen Analysen nicht enthalten.
2 auf nüchternen Magen
Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom Atazanavir-Therapieschema in Kombination mit Ritonavir
In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie (AI 424-136) nach einer 26- bis 30-wöchigen Induktionsphase mit Reyataz 300 mg in Kombination mit Ritonavir 100 mg 1× täglich(geboostet) und zwei NRTIs hatte die Anwendung von Reyataz 400 mg 1× täglich ohne Ritonavir (ungeboostet) mit 2 NRTIs, angewendet während einer 48-wöchigen Erhaltungsphase (n = 87) vergleichbare antivirale Wirksamkeit wie Reyataz und Ritonavir mit zwei NRTIs (n = 85) bei HIV-infizierten Patienten mit vollständig supprimierter HIV-Replikation, bewertet durch den Anteil an Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml: 78% der Patienten unter Therapie mit Reyataz 400 mg ohne Ritonavir und zwei NRTIs im Vergleich zu 75% unter Behandlung mit Reyataz in Kombination mit Ritonavir und zwei NRTIs.
11 Patienten (13%) in der Gruppe mit ungeboostetem Reyataz und 6 Patienten (7%) in der Gruppe mit geboostetem Reyataz hatten einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mit ungeboostetem Reyataz und 2 Patienten in der Gruppe mit geboostetem Reyataz hatten eine HIV-RNA >500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitution in der reversen Transkriptase, die Resistenz auf Lamivudin und Emtricitabin erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der Gruppe mit ungeboostetem Reyataz und bei 1 Patienten in der Gruppe mit geboostetem Reyataz nachgewiesen.
In der Gruppe mit ungeboostetem Reyataz kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen (1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe unter Behandlung mit geboostetem Reyataz). In der Gruppe mit ungeboostetem Reyataz wurde weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zur Gruppe mit geboostetem Reyataz beobachtet (18 bzw. 28 Patienten).
Die Atazanavir Exposition, bestimmt durch Cmin, war unter Reyataz 400 mg ohne Ritonavir bis zu 90% tiefer als unter Reyataz/Ritonavir 300/100 mg.
Siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Pädiatrische Patienten
Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Reyataz basiert auf Daten einer multizentrischen, offenen klinischen Studie (PACTG 1020 A), die bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie 182 pädiatrische Patienten (81 ohne antiretrovirale Vorbehandlung und 101 mit antiretroviraler Vorbehandlung) 1× tägl. Reyataz (Kapseln oder Pulver), mit oder ohne Ritonavir, in Kombination mit 2 NRTIs.
Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, um die Anwendung von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) bei Kindern <6 Jahren zu empfehlen.
Die Daten zur Wirksamkeit bei 41 pädiatrischen Patienten (6 Jahre bis <18 Jahre) unter Behandlung mit Reyataz und Ritonavir sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Bei pädiatrischen Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung betrug die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) 344 Zellen/mm3 (Bereich: 2-800 Zellen/mm3) und die durchschnittliche HIV-RNA (baseline) 4,67 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,70-5,00 log10 Kopien/ml). Bei antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten betrug die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) 522 Zellen/mm3 (Bereich: 100-1157 Zellen/mm3) und die durchschnittliche HIV-RNA (baseline) 4,09 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,28 bis 5,00 log10 Kopien/ml).
Ergebnisse der Studie PACTG 1020 A nach 48 Wochen:

a «Intent-to-Treat»-Analyse: fehlende Werte = Therapieversager
b Anzahl evaluierbare Patienten
c Primäre (major) PI-Mutationen: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M.
Sekundäre (minor) PI-Mutationen: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d einschliesslich Patienten mit Resistenzen zu Studienbeginn
Es liegen nur limitierte Daten zu Kindern vor. Diese Informationen lassen darauf schliessen, dass Atazanavir in Kombination mit Ritonavir bei vorbehandelten Kindern möglicherweise auch bei sehr wenigen (<3) PI-Resistenzmutationen unwirksam ist.
Schwangerschaft/Neugeborene
Schwangerschaft: In einer klinischen Studie (AI 424-182) wurden 41 Patientinnen während des 2. oder 3. Trimesters der Schwangerschaft mit Reyataz/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg) und Zidovudin/Lamivudin behandelt. Von den 39 Frauen, welche die Studie beendeten, wurde bei 38 Patientinnen eine HIV-RNA <50 Kopien/ml zum Zeitpunkt der Geburt gemessen. Bei 6 von 20 Patientinnen (30%) unter Behandlung mit Reyataz/Ritonavir 300/100 mg und bei 13 von 21 Patientinnen (62%) unter Behandlung mit Reyataz/Ritonavir 400/100 mg wurde eine Hyperbilirubinämie Grad 3-4 festgestellt. Laktatazidose wurde in dieser Studie nicht beobachtet.
Neugeborene: Die HIV-1-DNA-Testresultate waren bei 40 Kindern zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während der ersten 6 Monate nach der Geburt negativ. Alle 40 Kinder erhielten prophylaktisch eine antiretrovirale Therapie mit Zidovudin. Bei 3 von 20 Kindern (15%), deren Mütter Reyataz/Ritonavir 300/100 mg erhielten und bei 4 von 20 Kindern (20%), deren Mütter Reyataz/Ritonavir 400/100 mg erhielten, wurde eine Hyperbilirubinämie Grad 3-4 festgestellt. Es zeigten sich keine Hinweise auf pathologischen Ikterus.
6 der 40 Kinder in dieser Studie erhielten eine Phototherapie während maximal 4 Tagen. Über Kernikterus bei Neugeborenen wurde nicht berichtet.