Präklinische Daten

Toxikologie
In Untersuchungen zur Toxizität (Mehrfachdosierung) an Mäusen, Ratten und Hunden beschränkten sich die mit Atazanavir assoziierten Befunde hauptsächlich auf die Leber und umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen, Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Mäusen (Männchen), Ratten und Hunden in Dosierungen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestens genauso hoch wie bei Menschen, welche eine 1× tägliche Dosis von 400 mg erhielten. Bei Mäusen (Weibchen) war die Atazanavir-Exposition in einer Dosierung, die Einzelzellnekrosen verursachte, 12× höher als bei Menschen, die 400 mg 1× täglich erhielten. Serum-Cholesterin und Blutglukose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.
In in vitro Studien wurde der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) bei einer Atazanavir-Konzentration (30 µM), die dem 30fachen der freien Wirkstoffkonzentration von Cmax beim Menschen entspricht, um 15% gehemmt. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen führten in einer Untersuchung von Purkinje-Fasern bei Kaninchen zu einer Verlängerung des Aktionspotentials (ADP 90) um 13%.
Veränderungen des Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-und QT-Intervalls sowie des QRS-Komplexes) wurden nur in einer initialen, 2-wöchigen oralen Toxizitätsstudie an Hunden beobachtet. Die nachfolgenden oralen Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten Veränderungen des Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Mögliche kardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nicht ausgeschlossen werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Möglichkeit einer PR-Verlängerung sollte bei Überdosierung in Betracht gezogen werden (siehe auch «Überdosierung»).
Toxizität zur Fertilität und Entwicklung
In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Ratten oder Kaninchen wurden in maternaltoxischer Dosierung keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurden in maternalen Dosierungen (die 2- und 4fach über der höchsten verabreichten Dosis lagen) grossflächige Läsionen im Magen und Darm bei den toten und moribunden Tieren festgestellt. In Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir in maternaltoxischer Dosierung zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der Nachkommen. Die systemische Exposition von Atazanavir war in Dosierungen, die zu maternaltoxischen Effekten führten, mindestens identisch oder leicht höher als die Exposition beim Menschen nach einer Dosierung von 400 mg 1× täglich.
Genotoxizität
Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu Chromosomen-Aberrationen. Bei in vivo Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerne im Knochenmark, keine DNA Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativ im UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die höher waren als jene, die in vitro klastogen waren.
Karzinogenität
In Langzeit-Karzinogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome nur bei Weibchen von Mäusen beobachtet, wahrscheinlich als Folge der (in Form von Einzelzellnekrosen) auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen. Dies wird für den Menschen in der empfohlenen therapeutischen Dosierung als nicht relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei Mäusen (Männchen) noch bei Ratten kanzerogene Veränderungen.
Augenirritationen
In einer in vitro Studie wurde anhand boviner Korneae das Potential von Atazanavir in Bezug auf Augenirritationen untersucht. Dabei wurden vermehrt Hornhauttrübungen festgestellt, was auf ein mögliches okuläres Irritationspotential von Atazanavir bei direktem Kontakt mit dem Auge hinweist.