Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C0DA07
Wirkungsmechanismus
Kinzalplus ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Telmisartan, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additive antihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne Komponente allein. Die einmal tägliche Gabe von Kinzalplus führt zu einer wirksamen und gleichmässigen Blutdrucksenkung über den therapeutischen Dosisbereich.
Pharmakodynamik
Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Telmisartan verdrängt Angiotensin-II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin-II verantwortlich ist.
Telmisartan zeigt keine partiell-agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen Rezeptoren. Telmisartan hemmt weder humanes Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan hemmt nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (Kininase-II), das Enzym, das auch Bradykinin abbaut.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytreabsorption, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmass erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt das Serumkalium. Vermutlich durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Telmisartan dem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht.
Klinische Wirksamkeit
Kinzalplus: In 2 Studien (gleiche Prüfanlage) wurde die Zusatzwirkung von 12,5 mg Hydrochlorothiazid bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie untersucht, die nicht genügend auf die 4-wöchige Monotherapie mit Telmisartan einmal täglich 40 mg (Studie A) oder 8-wöchige Titration von 40 auf 80 mg einmal täglich (Studie B) angesprochen hatten (diastolischer Blutdruck 24 Stunden nach letzter Dosis ≥90 mmHg = Basalwert). Diese Non-Responder wurden randomisiert und doppelblind mit gleicher Telmisartan Dosis von 40 resp. 80 mg wie initial oder zusätzlich mit Hydrochlorothiazid über 8 Wochen weiter behandelt. Die Blutdruckmessungen erfolgten immer sitzend 24 Stunden nach letzter Einnahme und die Gruppenvergleiche mittels Mittelwerten der ITT Populationen. Definition: «diastolischer Response» <90 mmHg, «normalisierter Blutdruck» <140 und <90 mmHg. Studie A: Telmisartan 40 mg (N=162) resp. Telmisartan 40 mg und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (N=159). Bei diesen Non-Respondern bewirkte die Kombination im Vergleich zur verlängerten Monotherapie eine zusätzliche Senkung des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von 7,4 bzw. 3,5 mmHg und einen weiteren Therapie response von 24,7% resp. 28,1% (diastolischer Response resp. Normalisierung). Studie B: Telmisartan 80 mg (N=245) resp. Telmisartan 80 mg und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (N=246). Bei diesen Non-Respondern bewirkte die Kombination im Vergleich zur verlängerten Monotherapie eine zusätzliche Senkung des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von 5,7 bzw. 3,1 mmHg und einen weiteren Therapie response von 16,9% resp. 15,1% (diastolischer Response resp. Normalisierung).
Hydrochlorothiazid führt Dosis-abhängig zu Kaliumverlust. Unter Kombination mit Telmisartan zeigt sich im Vergleich zu einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid kein Einfluss auf die Kaliumkonzentration.
Telmisartan: Beim Menschen hemmt eine Dosis von 80 mg Telmisartan fast vollständig den durch Angiotensin-II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über 24 Stunden aufrechterhalten und ist auch nach 48 Stunden noch messbar.
Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von 3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten.
Wie durch Langzeit-Blutdruckmessungen festgestellt wurde, hält die antihypertensive Wirkung konstant über 24 Stunden an und schliesst auch die letzten 4 Stunden vor der nächsten Verabreichung ein. In placebo-kontrollierten klinischen Studien wird das durch Through to Peak Ratios von einheitlich über 80% nach Gabe von 40 und 80 mg Telmisartan bestätigt.
Es besteht offensichtlich eine Tendenz zu einem Zusammenhang zwischen der Dosis und der Zeit bis zur Rückkehr des systolischen Blutdrucks zu den Ausgangswerten. Die Daten zum diastolischen Blutdruck sind diesbezüglich inkonsistent.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Telmisartan wird mit Antihypertonika wie Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid, Losartan, Lisinopril, Ramipril und Valsartan verglichen.
Bei abruptem Absetzen der Behandlung mit Telmisartan kehrt der Blutdruck im Verlauf mehrerer Tage allmählich zu den Ausgangswerten zurück, ohne dass Hinweise auf ein Rebound-Hypertension vorliegen.
In klinischen Studien führte die Therapie mit Telmisartan zu einer statistisch signifikanten Reduktion der linksventrikulären Masse und des LV-Massenindex bei Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie.
In klinischen Studien führt Telmisartan (einschliesslich Vergleichspräparate wie Losartan, Ramipril und Valsartan) zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Proteinurie (einschliesslich Mikroalbuminurie und Makroalbuminurie) bei Patienten mit Hypertonie und diabetischer Nephropathie.
In klinischen Studien zum direkten Vergleich zweier antihypertensiver Therapien war die Inzidenz von trockenem Husten bei mit Telmisartan behandelten Patienten signifikant niedriger als bei Patienten, die ACE-(Angiotensin Converting Enzyme-)Hemmer erhielten.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid hemmt die Natriumwiederaufnahme primär in den distalen Tubuli, wobei maximal etwa 15 % des von den Glomeruli gefilterten Natriums ausgeschieden werden kann. Der Umfang der Chloridausscheidung entspricht annähernd dem Umfang der Natriumausscheidung. Die Kaliumausscheidung wird durch Hydrochlorothiazid ebenfalls erhöht und wird im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion in den distalen Tubuli und im Sammelkanal bestimmt (erhöhter Austausch von Natrium- und Kaliumionen). Die Bikarbonatausscheidung kann durch hohe Dosen Hydrochlorothiazid infolge der Hemmung der A-Carboanhydrasen erhöht werden, was zu einer Alkalisierung des Urins führt.
Die saluretische/diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch Azidose oder Alkalose nicht wesentlich beeinflusst.
Anfangs ist die glomeruläre Filtrationsrate geringfügig reduziert.
Bei einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid ist die Natriumausscheidung über die Nieren reduziert, was zu Hyperkalzämie führen kann.
Bei hypertonischen Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der zugehörige Mechanismus ist jedoch noch nicht ausreichend geklärt. Es wird beispielsweise argumentiert, dass der Effekt von Thiaziddiuretika in Bezug auf eine Reduktion des Gefässtonus auf die Abnahme der Natriumkonzentration in der Gefässwand und damit auf das reduzierte Ansprechen auf Noradrenalin zurückzuführen ist.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min. und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml) hat Hydrochlorothiazid praktisch keinen Effekt.
Bei Patienten mit renalem und ADH-sensitivem Diabetes insipidus hat Hydrochlorothiazid eine antidiuretische Wirkung.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC Entwicklung beobachtet.
Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68-4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet.
Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2, 1 (95-%-KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (95-%KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).