Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Applikation von Hydrochlorothiazid und Telmisartan beeinflusst die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe nicht.
Absorption
Telmisartan wird mit einem medianen tmax von 1 Stunde resorbiert. Die resorbierte Menge variiert inter- und intraindividuell. Nach einer Dosis von 80 mg werden Plasmaspitzen von 160 μg/ml bei Männern und 440 μg/ml bei Frauen erreicht (Cmax). Obwohl die Plasmakonzentrationen bei den Frauen 2-3-mal höher lagen als bei den Männern, wurde weder die Wirksamkeit noch die Sicherheit relevant beeinflusst. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan beträgt nach 40 mg 42% und nach 160 mg 57% (95% Vertrauensintervall 32-57, resp. 51-65%). Wird Telmisartan zusammen mit Nahrung eingenommen, so verringert sich die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-unendlich) von Telmisartan leicht zwischen etwa 6% (Dosis 40 mg) und etwa 19% (Dosis 160 mg). Drei Stunden nach Verabreichung sind die Plasmakonzentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartan nüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde. Diese geringe Abnahme der AUC beeinflusst die therapeutische Wirksamkeit nicht.
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und, weniger ausgeprägt, die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) steigen nicht proportional mit der Dosis an. Für eine klinisch relevante Kumulation von Telmisartan in einer Dosierung bis zu 160 mg/Tag gibt es keinen Hinweis.
Hydrochlorothiazid: Nach oraler Gabe von Kinzalplus werden maximale Hydrochlorothiazid-Konzentrationen etwa 1-3 Stunden nach der Applikation erreicht. Ausgehend von der kumulativen renalen Ausscheidung von Hydrochlorothiazid lag die absolute Bioverfügbarkeit bei etwa 60%.
Distribution
Telmisartan wird stark an Plasmaproteine, vor allem an Albumin und an saures Alpha-1-Glykoprotein, gebunden (> 99,5%). Das Verteilungsvolumen von Telmisartan im Steady-State beträgt etwa 500 Liter.
Hydrochlorothiazid ist im Plasma zu 68% an Protein gebunden mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 0,83-1,14 l/kg.
Metabolismus
Telmisartan: Telmisartan wird glucuroniert. Für den Metaboliten ist keine pharmakologische Wirkung gezeigt worden.
Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid wird vom Menschen nicht metabolisiert und wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden.
Elimination
Telmisartan ist durch eine biexponentielle Abbaukinetik charakterisiert, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von >20 Stunden (t½ term.).
Telmisartan wird nach oraler (und intravenöser) Gabe fast ausschliesslich mit den Faeces ausgeschieden, vorwiegend als unveränderte Verbindung. Die kumulative Ausscheidung mit dem Harn beträgt weniger als 1% der Dosis. Verglichen mit der Leberdurchblutung (etwa 1500 ml/Min.) ist die Plasma-Clearance (CLtot) (etwa 1000 ml/Min.) hoch.
Hydrochlorothiazid: Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250-300 ml/Min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10-15 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es bestehen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telmisartan zwischen jüngeren und älteren Patienten. Bei Patienten in fortgeschrittenerem Alter muss eine mögliche Nierenfunktionsstörung in Betracht gezogen werden.
Geschlecht
Hydrochlorothiazid: Es kam zu einer tendenziell höheren Plasmakonzentration von Hydrochlorothiazid bei Frauen im Vergleich zu Männern. Dieses Ergebnis wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet.
Leberfunktionsstörungen
Telmisartan: Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurden geringere Plasmakonzentrationen beobachtet. Die Plasmaproteinbindung von Telmisartan bei niereninsuffizienten Patienten ist unverändert hoch und die Substanz kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden.
Hydrochlorothiazid: Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion ist die Eliminationsrate von Hydrochlorothiazid herabgesetzt. In einer typischen klinischen Studie an Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 90 ml/Min. war die Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid erhöht. Bei funktionell anephrischen Patienten beträgt die Eliminationshalbwertzeit etwa 34 Stunden.
Nierenfunktionsstörungen
Telmisartan: Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit bis nahezu 100% (Cmax + AUC erhöht), (siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung / Anwendung»). Dagegen ist die Eliminationshalbwertszeit nahezu unverändert.
Hydrochlorothiazid: Lebererkrankungen verändern die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht wesentlich und machen gewöhnlich keine Dosisreduktion erforderlich.