AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Trimethoprimum (TM) und Sulfamethoxazolum (SMZ).

Hilfsstoffe

Tabletten: Excip. pro compr.

Sirup für Kinder (1 Messlöffel = 5 ml): Sorbitolum 1,75 g (entspricht 1,1 g verwertbaren Kohlenhydraten); Saccharinum; Cyclamas; Aromatica; Conserv.: E 218; Excipiens pro suspensionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten: Trimethoprimum 160 mg; Sulfamethoxazolum 800 mg.Sirup für Kinder (1 Messlöffel = 5 ml): Trimethoprimum 40 mg; Sulfamethoxazolum 200 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Infektionen, welche durch Co-trimoxazol empfindliche Keime verursacht sind, wie:
Infektionen der oberen und unteren Luftwege (wobei der antibakterielle Effekt bei Infektionen mit β-hämolysierenden Streptokokken nicht ganz befriedigt): akute Exacerbation von chronischer Bronchitis, Peumonie (einschliesslich Pneumocystitis-carinii-Pneumonie), Sinusitis, Otitis media.
Infektionen der Nieren und der ableitenden Harnwege: akute und chronische Zystitis, Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis.
Infektionen des Magen-Darm-Traktes, einschliesslich Typhus und Paratyphus (auch Behandlung von Dauerausscheidern), bazillärer Ruhr, Cholera (als ergänzende Massnahme zur Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr).
Andere bakterielle Infektionen, sofern durch sensible Keime verursacht: akute Bruzellose, Nokardiosen, Myzetom (ausser wenn durch echte Pilze verursacht), südamerikanische Blastomykose (Paracoccidioides brasiliensis).
Bei Osteomyelitis als last-line Medikament (d.h. z.B. bei Kontraindikation für Vancomycin) bei multiresistenten Keimen und bei nachgewiesener Empfindlichkeit gegenüber Co-trimoxazol.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Mediprim wird in Intervallen von zwölf Stunden verabreicht. Erwachsene und Kinder über zwölf Jahren erhalten in der Regel Tabletten. Kinder unter zwölf Jahren den Sirup.

Erwachsene und Kinder über 12 Jahren

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                                  Tabletten         
                                  morgens    abends 
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Standarddosierung                 1          1      
Minimaldosierung und              ½          ½      
 Dosierung bei Langzeit-                            
 behandlung (>14 Tage)                              
Hohe Dosierung                    1½         1½     
 für schwere Fälle (z.B. Typhus)                    
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Kinder im Alter von 6 Wochen bis 12 Jahren

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                                  Sirup             
                                  morgens    abends 
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Kinder ab 6 Wochen bis 5 Monate   ½ Mess-    ½ Mess-
                                  löffel     löffel 
6 Monate bis 5 Jahre              1 Mess-    1 Mess-
                                  löffel     löffel 
6 Jahre bis 12 Jahre              2 Mess-    2 Mess-
                                  löffel     löffel 
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Behandlungsdauer
Bei akuten Infektionen sollte die Behandlung mit Mediprim mindestens 5 Tage dauern.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei akuten unkomplizierten Harnwegsinfekten
Zur Behandlung akuter unkomplizierter Harnwegsinfekte bei Frauen empfiehlt sich die einmalige Gabe von 2-3 Tabletten Mediprim. Diese werden am besten abends nach dem Essen oder vor dem Schlafengehen eingenommen.

Dosierung bei Pneumocystis-carinii-Pneumonie
Die empfohlene Dosierung für Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie beträgt bis zu 20 mg TM pro kg und bis zu 100 mg SMZ pro kg pro 24 Stunden, verteilt auf gleiche Dosen alle sechs Stunden während 14 Tagen.
Die nachfolgende Tabelle ist eine allgemeine Richtlinie für die obere Limite dieser Dosierung:

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Körpergewicht   Dosis (alle 6 Stunden)              
kg              Messlöffel Sirup           Tabletten
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8               1                          -        
16              2                          -        
24              3                          -        
32              4                          1        
40              5                          -        
48              6                          1½       
64              8                          2        
80              10                         2½       
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Dosierung bei Nokardiosen
Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Nokardiose beträgt 3-4 Tabletten Mediprim täglich während mindestens 3 Monaten. Diese Dosierungsempfehlung ist dem Alter des Patienten, dem Gewicht und der Nierenfunktion sowie der Schwere der Erkrankung anzupassen. Von einer Langzeitbehandlung über 18 Monate wurde berichtet.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
In Fällen eingeschränkter Nierentätigkeit ist die Dosis zu reduzieren, um eine Kumulation zu vermeiden.

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Kreatinin-Clearance     Empfohlenes Dosierungsschema
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>30 ml/min              Standarddosierung           
15-30 ml/min            Hälfte der Standarddosierung
<15 ml/min              Anwendung nicht empfohlen   
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Hämodialysepatienten
Falls Mediprim bei Hämodialysepatienten indiziert ist, sollte nach der ersten Gabe einer üblichen Dosis bei den nachfolgenden Gaben die Hälfte oder ein Drittel einer üblichen Dosis alle 24-48 Stunden verabreicht werden. Die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels sollten überwacht werden, um die Dosierung anzupassen.

Kontraindikationen

Mediprim ist bei ausgeprägten Leberparenchymschäden und - falls wiederholte Bestimmungen der Plasmakonzentration von TM und SMZ nicht durchgeführt werden können - bei schwerer Niereninsuffizienz (mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min) kontraindiziert.
Ebenso bei megaloblastischer Anämie aufgrund eines Folsäuremangels.
Mediprim darf nicht bei Früh- und Neugeborenen in den ersten Lebenswochen verabreicht werden.
Beim Vorliegen einer Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden oder Trimethoprim oder anderen in Mediprim enthaltenen Substanzen ist Mediprim ebenfalls kontraindiziert.
Schwangerschaft im letzten Trimenon (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Mediprim Sirup für Kinder enthält Sorbitol. Bei Fruktose-Intoleranz, z.B. hereditärer Fruktose-1,6-diphosphatase-Mangel (beim metabolischen Abbau des in Mediprim Sirup für Kinder enthaltenen Süssstoffes Sorbit entsteht Fruktose) ist Mediprim Sirup für Kinder kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur in Ausnahmefällen mit Mediprim zu behandeln. Gelegentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unter dem Einfluss von Zytostatika standen, verabreicht worden; diese zeigten keine zusätzliche Schädigung des Knochenmarks oder des peripheren Blutbildes.
Bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel sowie bei Patienten mit gewissen Hämoglobinopathien (Hb-Zürich, Hb-Köln) soll das Präparat wegen möglicher Hämolyse nur bei zwingender Indikation und in kleinstmöglicher Dosierung eingesetzt werden.
Bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese sollte Mediprim mit Vorsicht verabreicht werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsendysfunktion.
Bei Patienten, die Mediprim über längere Zeit einnehmen müssen, sollte das Blutbild regelmässig kontrolliert werden. Bei signifikanter Verminderung eines korpuskulären Elements gegenüber der Norm muss Mediprim sofort abgesetzt werden.
Bei betagten Personen, bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen, wie eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Medikamente besteht - in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer - ein erhöhtes Risiko zu gravierenden Nebenerscheinungen. Im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdyskrasien, Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom) und fulminanter Lebernekrose sind - wenn auch selten - Fälle mit letalem Ausgang gemeldet worden.
Die Behandlung ist unverzüglich abzubrechen, wenn erste Anzeichen eines Exanthems oder anderer schwerer Nebenwirkungen auftreten.
Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Behandlung mit Mediprim, besonders bei betagten Patienten, möglichst kurz dauern. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsanweisung anzupassen.
Da Mediprim, wie andere Antibiotika, die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Mediprim zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.
Bei einer länger dauernden Therapie mit Mediprim kann es zum Überwuchern von nicht-empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer Superinfektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz können hämatologische Veränderungen auftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessen lassen; diese können jedoch mittels einer Folinsäurebehandlung rückgängig gemacht werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie, Therapie mit anderen Folsäureantagonisten, Malnutrition.
Trimethoprim beeinflusst den Metabolismus von Phenyl­alanin nachteilig. Für Patienten mit Phenylketonurie ist dies jedoch bei Einhaltung einer entsprechenden Diät ohne Relevanz.
Sogenannte «langsame Acetylierer» haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide.
Bei längerer Verabreichung sollten der Urin und die Nierenfunktion (besonders bei nierengeschädigten Patienten) kontrolliert werden.
Zur Verhinderung einer Kristallurie ist während der Behandlung für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Diurese zu sorgen.

Interaktionen

Bei betagten Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden.
Hauptsächlich bei älteren Patienten können bei gleichzeitiger Therapie mit Mediprim erhöhte Blutspiegel von Digoxin auftreten.
Es sind Fälle bekannt, in denen Co-trimoxazol bei Patienten, die mit dem Antikoagulans Warfarin behandelt wurden, zu einer Verlängerung des Quick-Wertes geführt hat. An diese Interaktion ist zu denken, wenn Mediprim an Patienten verabreicht wird, die bereits Antikoagulantien erhalten. Die Gerinnungszeit sollte dann erneut bestimmt werden.
Co-trimoxazol kann den Phenytoinstoffwechsel in der Leber hemmen. In üblichen klinischen Dosen gegeben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertzeit von Phenytoin um 39%, während es die Quote der metabolischen Clearance von Phenytoin um 27% reduzierte. Bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Präparate ist die Möglichkeit einer übermässigen Phenytoinwirkung im Auge zu behalten.
Die Wirksamkeit trizyklischer Antidepressiva kann vermindert werden, wenn diese gleichzeitig mit Mediprim verabreicht werden.
Probenecid und Sulfinpyrazon verstärken die Wirkung von Mediprim.
Mit Hexamethylentetramin besteht die Gefahr von Konkrementbildung im Harn und gegenseitiger Wirkungsverminderung.
Bei Malariaprophylaxe mit mehr als 25 mg Pyrimethamin pro Woche kann sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Mediprim eine megaloblastische Anämie entwickeln.
Durch Sulfonamide, einschliesslich Sulfamethoxazol, kann Methotrexat von Plasmaproteinbindungen verdrängt werden, wodurch die Konzentration an freiem Methotrexat und damit seine Toxizität steigt.
Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion, erkennbar an einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel, wurde bei Patienten beobachtet, die im Anschluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Cyclosporin behandelt worden waren. Diese Interaktion ist vermutlich auf die TM-Komponente zurückzuführen.
Mediprim kann, wie andere Antibiotika, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Indometacin und Co-trimoxazol können erhöhte Blutspiegel von SMZ auftreten.
Co-trimoxazol vermag auch die erforderliche Dosis oraler blutzuckersenkender Mittel zu beeinflussen.
In der Literatur ist ein einziger Fall eines toxischen Deliriums nach gleichzeitiger Einnahme von Co-trimoxazol und Amantadin beschrieben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Mit sehr hohen Co-trimoxazol-Dosen liessen sich im Tierversuch die für Folsäure-Antagonismus typischen Fehlbildungen erzeugen.
Aufgrund von Studien an schwangeren Frauen, Literaturübersichten und Spontanmeldungen über Missbildungen, scheint beim Menschen für Mediprim kein signifikantes Risiko einer teratogenen Wirkung zu bestehen.
Weil TM und SMZ die Plazentarschranke überwinden und deshalb auf den fetalen Folsäuremetabolismus einwirken könnten, sollte Mediprim während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der erwartete therapeutische Nutzen gegenüber dem Risiko für den Feten überwiegt.
Es wird empfohlen, schwangeren Frauen während einer notwendigen Behandlung mit Mediprim zusätzlich 5-10 mg Folinsäure pro Tag zu geben. Im letzten Trimenon sollte Mediprim möglichst nicht angewendet werden, weil dies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen könnte.
Trimethoprim und Sulfamethoxazol treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufgenommene Menge äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Hautausschläge und Magen-Darm-Störungen sind die häufigsten Nebenwirkungen.

Allgemeine Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen; Wie bei jedem Medikament können allergische Reaktionen auftreten, z.B.: Fieber, angioneurotisches Ödem, anaphylaktische Reaktionen sowie Serumkrankheit.
In sehr seltenen Fällen wurden Lungeninfiltrate, wie bei eosinophiler oder allergischer Alveolitis, beschrieben, die sich in Symptomen wie Husten und Atemnot äussern können. Sollten solche Symptome unerwartet auftreten oder sich verschlimmern, muss der Patient entsprechend untersucht und ein Abbruch der Behandlung mit Mediprim erwogen werden.
Periarteriitis nodosa sowie allergische Myokarditis wurden selten beobachtet. Pilzinfektionen, wie Candidiasis, sind gemeldet worden.
Folgende Nebenwirkungen wurden in der Reihenfolge der Häufigkeit beobachtet:

Hautreaktionen: Sie sind meistens leicht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel. Wie viele andere Medikamente ist Co-trimoxazol in seltenen Fällen mit Photosensibilität in Zusammenhang gebracht worden.
Schwere Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom sowie Schoenlein-Henoch-Purpura kommen selten vor und sehr selten mit tödlichem Ausgang.

Gastrointestinale Nebenwirkungen: Nausea mit oder ohne Erbrechen, Stomatitis, Diarrhoe sowie vereinzelte Fälle einer pseudomembranösen Kolitis oder einer akuten Pankreatitis. Letztere vor allem bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand, wie AIDS.

Leber: Lebernekrose, seltene Fälle mit Hepatitis, Stauungsikterus, erhöhte Transaminasenwerte und erhöhtes Bilirubin sowie vereinzelte Fälle von Vanishing bile duct syndrome.

Nieren: Im Zusammenhang mit einer Co-trimoxazol-Therapie wurde in seltenen Fällen über Nierenfunktionsstörungen bis zum Nierenversagen und Niereninsuffizienz berichtet (z.B. interstitielle Nephritis), erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), erhöhte Serumkreatininwerte, ferner über Kristallurie. Sulfonamide, einschliesslich Mediprim, können die Diurese verstärken, speziell bei Patienten mit kardialem Ödem.

Blut: Von den beobachteten hämatologischen Veränderungen waren die meisten leichte, asymptomatische Erscheinungen. Sie erwiesen sich nach Absetzen des Medikamentes als reversibel. Es handelt sich dabei hauptsächlich um Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie. In sehr seltenen Fällen nehmen sie die Form einer Agranulozytose, megaloblastischen, hämolytischen oder aplastischen Anämie, Panzytopenie oder Purpura an.

Zentralnervensystem: Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie), Halluzinationen und Uveitis sind beobachtet worden. Seltene Fälle von aseptischer Meningitis oder meningitisähnlichen Symptomen, Ataxie, Krämpfen, Schwindel sowie Tinnitus sind gemeldet worden.

Bewegungsapparat: In seltenen Fällen wurden Gelenk- und Muskelschmerzen gemeldet, vereinzelt auch Fälle von Rhabdomyolyse.

Stoffwechsel: Hohe TM-Dosen, wie sie bei Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie verwendet werden, bewirken bei einem Grossteil der Patienten eine stetige, aber reversible Zunahme der Kaliumkonzentration im Serum.
Selbst in der empfohlenen Dosierung kann TMP bei Patienten mit zugrundeliegenden Kaliumstoffwechselstörungen, Niereninsuffizienz oder unter einer zu Hyperkaliämie führenden medikamentösen Behandlung eine Hyperkaliämie bewirken. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums ist bei diesen Patienten gerechtfertigt. Fälle von Hyponaträmie sind gemeldet worden. Bei nicht-diabetischen Patienten, die mit Co-trimoxazol behandelt werden, beobachtet man in seltenen Fällen eine Hypoglykämie, die im Allgemeinen nach den ersten Therapietagen auftritt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Lebererkrankungen oder Mangelernährung sowie Patienten, die Co-trimoxazol in hohen Dosen erhalten, sind besonders gefährdet.

Speziell bei AIDS-Patienten: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, insbesondere Hautausschlag, Fieber, Leukopenie und erhöhte Transaminasenwerte, ist bei AIDS-Patienten, die mit Mediprim behandelt werden, wesentlich höher als bei AIDS-freien Patienten.

Überdosierung

Bei akuter Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelle Störungen; in schweren Fällen Kristallurie, Hämaturie und Anurie.

Bei chronischer Überdosierung: Knochenmarksdepression unter dem Erscheinungsbild einer Thrombozytopenie, Leukopenie, oder andere Blutdyskrasien als Folge von Folsäuremangel.
Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Betracht zu ziehen: Magenspülung, provozierte Emesis, Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese (Alkalisierung des Harns beschleunigt die SMZ-Ausscheidung), Hämodialyse (Hinweis: Peritonealdialyse ist nicht wirksam), Blutbild- und Elektrolytkontrolle. Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterus sollten diese Komplikationen spezifisch behandelt werden. Calciumfolinat, 3-6 mg i.m. während 5 bis 7 Tagen, kann als Antidot gegen die Wirkung des TM auf die Hämatopoese verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01EE01
Die Kombination der beiden Wirkstoffe TM und SMZ hat sich unter dem Namen Co-trimoxazol eingebürgert.
Co-trimoxazol ist ein Chemotherapeutikum mit bakterizider Wirkung. Die Wirkung beruht auf dem sogenannten Sequential-Effekt von TM und SMZ, das heisst zwei aufeinanderfolgende obligate Enzymreaktionen in der Tetrahydrofolsäure-Synthese der Bakterienzelle werden gehemmt.
Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus besteht die bakterizide Wirkung von Co-trimoxazol in vitro gewöhnlich bereits bei Konzentrationen, bei denen die Einzelkomponenten nur bakteriostatisch wirken.
Co-trimoxazol ist oft wirksam gegen Erreger, die gegen die Einzelkomponenten resistent sind; ausserdem wird die Gefahr einer Resistenzbildung reduziert.
Der antibakterielle Effekt erstreckt sich in vitro auf folgende grampositive und gramnegative Erreger, wobei die Empfindlichkeit vom geographischen Gebiet abhängen kann:

In der Regel empfindliche Keime (MHK90 Â≤2 mg/l [TM]; Â≤38 mg/l [SMZ])
Kokken: Moraxella catarrhalis.
Gramnegative Stäbchen: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, übrige Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, übrige Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, übrige Serratia spp., Yersinia enterocolitica, übrige Yersinia spp., Vibrio cholerae.
Verschiedene gramnegative Stäbchen: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.
Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen sind folgende Organismen auch als empfindlich zu betrachten: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Teilweise empfindliche Keime (MHK90 = 4 mg/l [TM]; 76 mg/l [SMZ])
Kokken: Staphylococcus aureus (methicillin-sensibel und methicillin-resistent), Staphylococcus spp. (Koagulase-negativ), Streptococcus pneumoniae (penicillin-sensibel, penicillin-resistent).
Gramnegative Stäbchen: Haemophilus influenzae (β-Lactamase-positiv, β-Lactamase-negativ), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, übrige Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ehemals Xanthomonas maltophilia).
Verschiedene gramnegative Stäbchen: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (vor allem A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Resistente Keime (MHK90 Â≥8 mg/l [TM]; Â≥152 mg/l [SMZ])

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides , andere strikte anaerobe Keime.
Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstestes zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können.
Die Empfindlichkeit auf Mediprim kann anhand standardisierter Verfahren, wie sie vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom NCCLS die folgenden Empfindlichkeitskriterien empfohlen.

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                   Disktest*       Verdünnungstest**
                   Hemmhofdurch-   MHK (mg/l)       
                   messer (mm)     TMP   +   SMZ    
----------------------------------------------------
Empfindlich        Â≥16             Â≤2    +   Â≤38 
Bedingt empfind-                                    
 lich              11-15                            
Resistent          Â≤10             Â≥8    +   Â≥152
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Resistenzbildung/Kreuzresistenz
Unter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol. Kreuzresistenz besteht zwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zu chemisch nicht verwandten Antibiotika entstehen nicht durch den Erwerb einer Resistenz gegenüber Co-trimoxazol.

Synergismus/Antagonismus
Es besteht ein ausgeprägter Synergismus zwischen Sulfamethoxazol und Trimethoprim. Dieser Synergismus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenz gegenüber einer der zwei Komponenten vorliegt.

Pharmakokinetik

TM und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend überein.

Absorption
Co-trimoxazol wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert (Bioverfügbarkeit: 80-100%). Nach einmaliger Verabreichung von 160 mg TM + 800 mg SMZ werden in 1-4 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von 1,5-3 µg/ml für TM und von 40-80 µg/ml für SMZ erreicht.
Bei wiederholter Applikation, alle 12 Stunden, sind die maximalen Plasmakonzentrationen von TM und SMZ im Fliessgleichgewicht in der Regel 50-100% höher als nach einmaliger oraler Gabe. Die Höhe der Plasmaspiegel verläuft proportional zur Dosierung.
Der Einfluss der Nahrung auf die Kinetik der Wirkstoffkomponenten von Mediprim wurde nicht untersucht. Nach Verabreichung einer TM-Suspension auf vollen Magen ist das Ausmass der Absorption geringer als nach Verabreichung auf leeren Magen; die Absorptionsgeschwindigkeit wird jedoch durch die Standardmahlzeit nicht verändert.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von TM beträgt ca. 1,2-1,5 l/kg, das Verteilungsvolumen von SMZ 0,15-0,36 l/kg. Die Plasmaeiweissbindung von TM ist ca. 44%, die von SMZ ca. 70%.
TM und SMZ werden in nahezu alle Gewebe verteilt.
SMZ und TM sind placentagängig, die Konzentrationen im fetalen Serum entsprechen für TM etwa denen der mütterlichen Serumkonzentrationen, für SMZ sind sie niedriger.
Die Konzentrationen von SMZ in der Muttermilch betragen ca. 5-15% der mütterlichen Plasmakonzentrationen. Die Konzentration von TM in der Muttermilch beträgt bis zu 100% der mütterlichen Plasmakonzentration.

Metabolismus
50-70% von TM werden unverändert glomerulär filtriert und tubulär sezerniert.
Vier inaktive Metaboliten werden in glucuronidierter Form renal eliminiert.
SMZ wird zu 30-50% unverändert glomerulär filtriert und tubulär sezerniert.
In der Leber acetylierte und glucuronidierte Metaboliten sind nicht mehr antibakteriell wirksam und werden ebenfalls renal eliminiert.

Elimination
Bei normaler Nierenfunktion sind die Halbwertszeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich.
Die Plasmahalbwertszeit von TM beträgt ca. 10 Stunden, diejenige von SMZ ca. 11 Stunden.
Der Q0-Wert von TM ist 0,45, der Q0-Wert von SMZ 0,8.
Die totale Clearance beträgt für TM rund 100 ml/min und für SMZ rund 20 ml/min.
Die Eliminationshalbwertszeit von TM ist bei Kindern um etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.
Beide Substanzen und ihre Metaboliten werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion; die Konzentration beider Wirkstoffe im Urin ist beträchtlich höher als im Blut. Die Konzentration von TM im Urin ist etwa 100mal höher als im Plasma, diejenige von SMZ etwa fünfmal.
Die renale Clearance beträgt für TM 20-80 ml/min, für SMZ 1-5 ml/min. Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Niereninsuffizienz werden die Plasmahalbwertszeiten verlängert, was eine Dosisanpassung erforderlich macht. Bei Hämodialyse sind ebenfalls Dosisanpassungen durchzuführen.
Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TM, nicht deutlich verändert ist, ist dennoch bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen von Mediprim Vorsicht geboten.

Präklinische Daten

Es sind keine für die Anwendung von Mediprim relevanten präklinischen Daten bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Mediprim kann die Jaffé-Probe (Nachweis von alkalisiertem Kreatinin durch Pikrinsäure) beeinträchtigen, die Werte im Normalbereich werden hierbei um etwa 10% zu hoch eingeschätzt.
Mediprim kann die Labordiagnostik einer Hyperthyreose stören.
Co-trimoxazol, insbesondere seine Komponente TM, kann eine nach der kompetitiven Proteinbindungsmethode arbeitende Serum-Methotrexat-Bestimmung beeinträchtigen, wenn eine bakterielle Dihydrofolat-Reduktase als Bindungsprotein verwendet wird. Bei Messung von Methotrexat mittels Radioimmunoassay tritt hingegen keine Interaktion auf.

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Zulassungsvermerk

56324, 56325 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Medika AG, 4147 Aesch.

Stand der Information

Januar 2000.