AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Simvastatinum.

Hilfsstoffe: Antiox.: E 320; Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 10 mg, 20 mg und 40 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reduktion von erhöhtem Gesamt- und LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie und bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zur Diät, wenn diese und andere nicht-pharmakologische Massnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.
Koronare Herzkrankheit bei Patienten mit Hypercholesterinämie, die durch diätetische Massnahmen nicht ausreichend beeinflusst werden kann (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen» die Ergebnisse der klinischen Studien hinsichtlich der Wirkung von Simvastatin auf Mortalität, Morbidität, etc.).

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn der Behandlung mit Simvasin soll der Patient einer cholesterin-senkenden Diät unterzogen werden, die während der Behandlung weiterzuführen ist.

Übliche Dosierung

Koronare Herzkrankheit
Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit wird die Behandlung mit 20 mg pro Tag eingeleitet und soll als Einzeldosis mit der Abendmahlzeit gegeben werden. Notwendige Dosierungsanpassungen sollten wie unten beschrieben vorgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Primäre Hypercholesterinämie und Mischformen der Hyperlipidämie»).

Primäre Hypercholesterinämie und Mischformen der Hyperlipidämie
Die Anfangsdosis beträgt für alle Patienten 10 mg pro Tag und soll als Einzeldosis mit der Abendmahlzeit unzerkaut eingenommen werden. Notwendige Dosierungsanpassungen für schwere Fälle und bei ungenügendem Ansprechen sollen im Abstand von mindestens 4 Wochen erfolgen und 40 mg pro Tag nicht übersteigen. Die Gesamttagesdosis soll auch in diesen Fällen mit der Abendmahlzeit unzerkaut eingenommen werden.
Beim Absinken des Gesamtcholesterins unter 160 mg/dl (4,1 mmol/l) oder des LDL-Cholesterins unter 100 mg/dl (2,6 mmol/l) ist eine Dosisreduktion vorzunehmen. Die Behandlung mit Simvasin sollte abgebrochen werden, wenn nach einer Therapiedauer von 3 Monaten keine befriedigende Wirkung feststellbar ist.

Begleitende Behandlung
Simvasin ist allein wirksam oder in Kombination mit Präparaten, die Gallensäure binden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern mit Cyclosporin, Fibraten oder Niacin wird eine Maximaldosis von 10 mg pro Tag empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Wirkung auf die Muskulatur»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz
Da Simvastatin nicht in nennenswertem Ausmass durch die Niere ausgeschieden wird, ist bei mässiger Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten Dosierungen über 10 mg pro Tag nur mit Vorsicht verwendet werden.

Verabreichung im Alter
Bei Patienten über 65 Jahren, die im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien Simvastatin erhielten, unterschied sich die Wirkung, gemessen an der Senkung der LDL- und Gesamtcholesterinwerte, nicht von derjenigen bei der Gesamtpopulation. Klinische oder im Labor erfasste störende Befunde wurden nicht vermehrt beobachtet.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen eine der Komponenten des Medikaments.
Aktive Lebererkrankung oder unerklärte persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
Schwangerschaft und Stillperiode (Schwangerschafts-Kategorie X; siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Nicht bei Kindern anwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirkungen auf die Muskulatur
Simvastatin und andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursachen gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz oder -schwäche zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Rhabdomyolyse, mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie wurde selten beobachtet. In der Scandinavian Simvastatin Survival Study trat bei einer Dosierung von 20 mg pro Tag unter 1399 Patienten nur ein Fall und bei einer Dosis von 40 mg pro Tag unter 822 Patienten kein Fall von Myopathie auf; dies bei einer mittleren Einnahmedauer von 5,4 Jahren. In zwei kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 6 Monaten wurden bei einer Dosis von 40 mg unter 436 Patienten ein Fall von Myopathie festgestellt. Das Myopathierisiko steigt bei gleichzeitiger Behandlung mit gewissen Medikamenten, von welchen einige durch die Planungsvorgaben dieser Studien ausgeschlossen worden waren.

Durch Arzneimittel-Interaktionen verursachte Myopathie
Häufigkeit und Schweregrad der Myopathie sind erhöht durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern mit Medikamenten, welche bereits allein verabreicht eine Myopathie verursachen können, wie z.B. Gemfibrozil und andere Fibrate sowie lipidsenkende Dosen (Â≥1 g pro Tag) von Niacin (Nikotinsäure).
Es scheint ferner, dass das Myopathierisiko erhöht wird durch eine erhöhte inhibitorische HMG-CoA-Reduktase-Aktivität im Plasma. Simvastatin und andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer werden durch das Isoenzym 3A4 des Zytochroms P450 (CYP3A4) metabolisiert. Gewisse Medikamente, die Inhibitoren dieses Metabolisierungsweges sind, können die Plasmaspiegel der HMG-CoA-Reduktase-Hemmeraktivität steigern und so das Myopathierisiko erhöhen. Dazu gehören Cyclosporin, Itraconazol, Ketoconazol und andere antimykotische Azolderivate, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren sowie das Antidepressivum Nefazodon.
Das Myopathierisiko scheint durch gleichzeitige Verabreichung von Verapamil erhöht zu werden, aber nicht durch andere Kalziumkanalblocker (siehe «Interaktionen»).
Eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren sollte vorübergehend unterbrochen oder abgesetzt werden, wenn es sich um Patienten mit akuten schweren Erkrankungen handelt, die Zeichen einer Myopathie anzeigen oder einen Risikofaktor aufweisen, der zum Auftreten eines Nierenversagens in der Folge einer Rhabdomyolyse prädisponiert.

Reduktion des Myopathierisikos

1. Allgemeine Massnahmen
Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällig auftretende unklare Zeichen wie Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Ein CK-Spiegel über dem Zehnfachen der oberen Normgrenze bei einem Patienten mit ungeklärten Muskelsymptomen ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei Diagnose oder Verdacht einer Myopathie muss die Behandlung mit Simvastatin unterbrochen werden. In den meisten Fällen bilden sich Muskelsymptome und CK-Werte zurück, wenn die Behandlung sofort abgesetzt wird.
Viele der Patienten mit Rhabdomyolyse hatten erschwerende Befunde in der Anamnese. Einige hatten eine vorbestehende Niereninsuffizienz, meist als Folge einer langdauernden Diabetes. Bei diesen Patienten erfordert die Erhöhung der Dosis grosse Vorsicht. Da bei kurzdauernder Unterbrechung der Therapie keine Nachteile bekannt sind, sollte die Behandlung mit Simvastatin einige Tage vor einem grösseren chirurgischen Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein akutes medizinisches oder chirurgisches Leiden auftritt.

2. Massnahmen zur Reduktion der Gefahr einer Myopathie, hervorgerufen durch Arzneimittel- interaktionen (siehe oben)
Ärzte, welche eine Behandlung mit Simvastatin und einem der Medikamente, welche Interaktionen mit Simvastatin zeigen, in Betracht ziehen, sollten die Erfolgsaussichten gegen die möglichen Risiken abwägen, und sollten ihre Patienten sorgfältig überwachen im Hinblick auf allfällige Zeichen und Symptome von Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung und bei Dosissteigerung eines der Medikamente. Periodische CK-Bestimmungen sind in solchen Situationen zu empfehlen; es gibt jedoch keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.
Der kombinierte Einsatz von Simvastatin mit Fibraten oder Niacin sollte vermieden werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiege das erhöhte Risiko dieser Kombination. Kombinationen von Fibraten oder Niacin mit niedrigen Simvastatin-Dosen wurden in kleinen, kurzdauernden klinischen Studien mit sorgfältiger Überwachung eingesetzt, ohne dass Myopathien beobachtet wurden. Der Zusatz dieser Medikamente zu Simvastatin bewirkt in der Regel eine geringfügige zusätzliche Herabsetzung des LDL-Cholesterins; es können jedoch weitere Reduktionen der Triglyzeride und weitere Erhöhungen des HDL-Cholesterins erreicht werden. Falls eines dieser Medikamente
zusammen mit Simvastatin eingesetzt werden muss, zeigt die klinische Erfahrung, dass das Myopathierisiko mit Niacin geringer ist als mit Fibraten.
Bei Patienten, welche gleichzeitig Cyclosporin, Fibrate oder Niacin einnehmen, sollte die Dosis von Simvastatin in der Regel 10 mg pro Tag nicht übersteigen (siehe «Dosierung/Anwendung - Begleitende Behandlung»), da das Myopathierisiko bei höheren Dosierungen erheblich ansteigt. Gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, HIV-Proteasehemmern oder Nefazodon wird nicht empfohlen. Wenn es keine Alternative zur Kurzzeittherapie mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin oder Clarithromycin gibt, kann die Therapie mit Simvastatin kurz unterbrochen werden, da es keine bekannten Konsequenzen einer kurzen Unterbrechung einer cholesterinsenkenden Langzeittherapie gibt.
Gleichzeitige Verwendung von anderen Medikamenten, die bei therapeutischen Dosen einen signifikanten inhibitorischen Effekt auf CYP3A4 ausüben, sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen der Kombinationstherapie überwiegt das Risiko.

Wirkungen auf die Leber
In klinischen Studien hat Simvastatin bei einigen erwachsenen Patienten zu einer wesentlichen Erhöhung der Serumtransaminasen (mehr als das Dreifache der oberen Normwerte) geführt. Nach Unterbruch oder Absetzen des Medikaments kam es normalerweise zu einem langsamen Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Der Anstieg war nicht von Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Anzeichen für Überempfindlichkeit bestanden nicht. Einige dieser Patienten hatten vor Behandlungsbeginn erhöhte Leberfunktionswerte und/oder einen erheblichen Alkoholkonsum.
In der «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») zeigte die Zahl der Patienten, bei welchen während der ganzen Dauer der Studie mehr als einmal eine Transaminaseerhöhung (ALT) auf das Dreifache der oberen Normgrenze auftrat, keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Simvastatin-Gruppe und der Placebo-Gruppe (14 [0,7%] gegenüber 12 [0,6%]). Die Häufigkeit einer einzelnen Erhöhung der SGPT (ALT) auf das Dreifache der oberen Normgrenze war im Verlaufe des ersten Studienjahres in der Simvastatin-Gruppe signifikant grösser (20 gegenüber 8, p= 0,023), danach jedoch nicht mehr. Erhöhte Transaminasen (ALT, AST) hatten bei 8 Patienten der Simvastatin-Gruppe (n= 2221) und bei 5 Patienten der Placebo-Gruppe (n= 2223) ein Absetzen der Therapie zur Folge.
Bei den in 4S mit Simvastatin behandelten 1986 Patienten mit normalen Leberfunktionswerten zu Beginn zeigten nur 8 (0,4%) in der Folge einen Anstieg der Leberfunktionswerte auf über das Dreifache der oberen Normgrenze und/oder mussten wegen Transaminasenanstieg von der Behandlung abgesetzt werden (Dauer der Studie 5,4 Jahre, median follow-up). Alle Patienten in dieser Studie erhielten eine Anfangsdosis von 20 mg Simvastatin; bei 37% der Patienten wurde die Dosis auf 40 mg erhöht.
In zwei kontrollierten klinischen Studien bei 1105 Patienten betrug die Häufigkeit persistierender Lebertransaminasenerhöhungen, welche auf das Medikament zurückzuführen waren, in 6 Monaten 0,7% bei einer Dosis von 40 mg.
Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn und später in periodischen Abständen (z.B. halbjährlich) Leberfunktionsprüfungen (ALT, AST) während des ersten Behandlungsjahres oder bis zu einem Jahr nach der letzten Dosiserhöhung vorzunehmen. Erhöhte Serum-Transaminasen erfordern besondere Beachtung: Die Analyse soll sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Bei weiterem Ansteigen der Transaminasen, besonders auf Werte über dem dreifachen Normbereich, und dort persistierend, soll das Medikament abgesetzt werden.
Bei Patienten mit Alkoholabusus und/oder einer Vorgeschichte betreffend Lebererkrankungen soll das Medikament mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Leberleiden oder eine unerklärte Erhöhung der Transaminasen stellen Kontraindikationen dar (siehe «Kontraindikationen»).
Wie unter anderen Lipidsenkern sind auch mit Simvastatin mässig erhöhte Transaminasenwerte unter dem dreifachen Normbereich beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren oft vorübergehend, nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsunterbruch.

Augen
Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen Langzeituntersuchungen geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Simvastatin auf die menschliche Linse.

Hypertriglyzeridämie
Simvasin senkt die Triglyzeride nur mässig und ist nicht indiziert, wenn die Hypertriglyzeridämie im Vordergrund steht. Dies betrifft Hyperlipidämien vom Typ I, IV und V.

Interaktionen

Gemfibrozil und andere Fibrate, lipidsenkende Dosierungen (Â≥1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure): Diese Medikamente erhöhen das Risiko einer Myopathie wenn sie zusammen mit Simvastatin gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Wirkung auf die Muskulatur»). Es gibt keine Hinweise, dass diese Substanzen die Pharmakokinetik von Simvastatin beeinflussen.
CYP3A4 Interaktionen: Simvastatin hat keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität, deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Medikamente die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Jedoch ist Simvastatin selbst ein Substrat von CYP3A4. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathierisiko erhöhen durch Erhöhung der Plasmaspiegel der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase während der Therapie mit Simvastatin. Diese umfassen Cyclosporin, Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, HIV-Proteaseinhibitoren und Nefazodon. Das Risiko einer Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Einnahme dieser Medikamente mit Simvastatin verstärkt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Wirkungen auf die Muskulatur)».
Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten die CYP3A4 hemmen und kann die Plasmaspiegel von Medikamenten, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Die Wirkung einer normalen Menge Grapefruitsaft (1 Glas zu 250 ml täglich) ist minimal (Erhöhung der aktiven inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase-AUC um 15%) und klinisch nicht signifikant. Grössere Mengen (mehr als 1 Liter) können die Plasmaspiegel der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase unter Simvastatin-Therapie signifikant erhöhen und sollten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Wirkungen auf die Muskulatur»).

Kalziumkanalblocker
Die Kalziumkanalblocker Verapamil und Diltiazem sind relativ schwache Inhibitoren von CYP3A4 und erhöhen die Plasmaspiegel der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase unter Simvastatin-Therapie (1,8- bzw. 2,0fach). Das Risiko einer Myopathie hingegen scheint durch gleichzeitige Gabe von Verapamil erhöht zu werden, aber nicht durch Diltiazem und andere Kalziumkanalblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Wirkung auf die Muskulatur»). Weil die gleichzeitige Verwendung von Kalziumkanalblockern mit Simvastatin in klinischen Studien bedeutend und viel häufiger war als mit allen oben erwähnten Medikamenten, ist es möglich, die Inzidenz zu berechnen: 4 von 635 Patienten, die in klinischen Studien Verapamil gleichzeitig mit Simvastatin einnahmen, entwickelten eine Myopathie (0,63%). Im Vergleich dazu trat in den gleichen Studien bei 2 von 2343 Patienten, die Diltiazem mit Simvastatin einnahmen (0,085%) und bei 1 von 1046 Patienten (0,096%) unter Amlodipin eine Myopathie auf. Bei Patienten, die Simvastatin ohne diese drei Kalziumkanalblocker einnahmen, lag die Inzidenz bei 13 von 21224 Patienten (0,061%).

Cumarin-Derivate
In zwei klinischen Studien - eine bei gesunden Freiwilligen und die andere bei Patienten mit Hypercholesterinämie - erhöhte Simvastatin 20-40 mg/Tag in mässigem Ausmass den Antikoagulationseffekt von Cumarin-Derivaten: bei den gesunden Freiwilligen erhöhte sich die Prothrombinzeit (angegeben als «International Normalized Ratio») von einem Ausgangswert von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Bei Patienten unter Antikoagulation sollte die Prothrombinzeit vor Einleitung der Simvastatin-Therapie und genügend häufig während Beginn der Behandlung bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikanten Veränderungen der Prothrombinzeit vorkommen.
Sobald sich eine stabile Prothrombinzeit eingestellt hat, können die Prothrombinzeiten mit den üblichen für Patienten unter Cumarinantikoagulantien empfohlenen Intervallen weiterverfolgt werden. Wenn die Simvastatin-Dosis geändert wird oder Simvastatin abgesetzt wird, sollte dasselbe Vorgehen wiederholt werden. Bei nicht-antikoagulierten Patienten ist die Behandlung mit Simvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht worden.

Andere gleichzeitige Behandlungen
In klinischen Studien wurde Simvastatin gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Betablockern, Kalziumantagonisten, Diuretika und nicht-steroidalen Entzündungshemmern verabreicht ohne Hinweise auf klinisch signifikante nachteilige Interaktionen.

Propranolol
Bei gesunden Freiwilligen wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion nach gleichzeitiger Gabe von Einzeldosen von Simvastatin und Propranolol beobachtet.

Digoxin
Die gleichzeitige Gabe von Simvastatin und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in einer geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0,3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-Assay), während dies mit Placebo nicht beobachtet wurde.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaftskategorie X: Simvasin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Die Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und der Unterb ruch lipidsenkender Behandlung während der Schwangerschaft dürfte auf lange Sicht nur geringen Einfluss auf das Ergebnis der Behandlung primärer Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus stellen Cholesterin und andere Bestandteile der Cholesterin-Biosynthese wesentliche Komponenten der fetalen Entwicklung dar. Dies gilt für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Da HMG-CoA-Reduktasehemmer wie Simvasin die Synthese von Cholesterin und möglicherweise anderen Bestandteilen der Cholesterin-Biosynthese-Kette hemmen können, ist Simvasin während der Schwangerschaft kontraindiziert. Simvasin soll Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine Schwangerschaft höchst unwahrscheinlich ist. Wird eine Patientin während der Behandlung mit Simvasin schwanger, so muss das Medikament unverzüglich abgesetzt und die Patientin auf das mögliche Risiko für den Foetus hingewiesen werden.
Einige Berichte über kongenitale Missbildungen bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft HMG-CoA-Reduktasehemmer erhalten hatten, liegen vor (siehe «Kontraindikationen»).
Da die Sicherheit bei schwangeren Frauen nicht erwiesen ist, und da es keinen offensichtlichen Nutzen für eine Behandlung mit Simvasin während der Schwangerschaft gibt, sollte die Behandlung unverzüglich abgesetzt werden, sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird.

Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Viele Pharmaka finden sich in der Muttermilch. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Simvasin nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann dieses Arzneimittel die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien musste bei weniger als 2% der Patienten das Medikament wegen unerwünschter Wirkungen abgesetzt werden.
In klinischen Studien vor der Markteinführung wurden folgende unerwünschten Wirkungen bei 1% oder mehr Patienten beobachtet und vom Untersucher als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher Simvastatin zugeschrieben: Abdominalschmerzen, Konstipation, Flatulenz, Nausea.

0,5-0,9%: Asthenie, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Hautausschläge, Dyspepsia.

Selten (<0,1%): Myopathie.
In der Multizentrischen Anti-Atherom-Studie (MAAS) war die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in der Simvastatin- und Placebogruppe während der Dauer von 4 Jahren vergleichbar.
In die Skandinavische Simvastatin Überlebensstudie (4S) wurden 4444 Patienten eingeschlossen und mit 20-40 mg Simvastatin pro Tag behandelt. Die Sicherheits- und die Verträglichkeitsprofile waren in den Behandlungsgruppen unter Simvastatin (n= 2221) und Placebo (n= 2223) während der mittleren Studiendauer von 5,4 Jahren vergleichbar.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden entweder in nicht-kontrollierten klinischen Studien oder nach Markteinführung beobachtet:
Selten Juckreiz, Haarausfall, Benommenheit, Muskelkrämpfe und -schmerzen, Pankreatitis, Parästhesien, periphere Neuropathie, Erbrechen und Anämie. Selten sind Rhabdomyolyse und Hepatitis/Gelbsucht vorgekommen. Ein offensichtlich auf Überempfindlichkeit zurückzuführendes Syndrom mit den folgenden Symptomen wurde selten beobachtet: Angioödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte BSR, Arthritis, Gelenkschmerzen, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Hitzewallungen, Dyspnö und Unwohlsein.
Bei Männern wurde in klinischen Studien mit Simvastatin geringe Reduktionen der Plasmatestosteronspiegel beobachtet, ein Effekt der auch mit anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern und Cholestyramin beobachtet wurde. Plasmagonadotropinspiegel wurden nicht beeinflusst. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Änderungen des Plasmatestosteronspiegels von klinischer Relevanz sind.

Überdosierung

Es sind einige wenige Fälle einer Überdosierung bekannt geworden, jedoch gibt es keine spezifischen Überdosierungssymptome und alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Die maximal eingenommene Dosis war 450 mg.
Eine symptomatische Behandlung und die Überwachung der Leberfunktionen wird empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA01
Simvasin Tabletten enthalten den lipidsenkenden Wirkstoff Simvastatin, der synthetisch aus einem Gärungsprodukt von Aspergillus terreus gewonnen wird. Nach peroraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lakton, zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert. Diese ist der wesentliche Metabolit und ein Hemmer der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert einen frühen Schritt der Cholesterin-Biosynthese. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die orale Verabreichung von Simvastatin in allen geprüften Dosierungen die Plasmakonzentration des Gesamtcholesterins, des LDL (low density lipoprotein)-Cholesterins, der Triglyceride und des VLDL (very low density lipoprotein)-Cholesterins verminderte.
Die aktive Form von Simvastatin ist ein spezifischer Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Er hemmt somit jenes Enzym, das die Konversion der HMG-CoA in Mevalonat katalysier t. Diese Konversion ist ein früher Schritt in der Biosynthese des Cholesterins und die Behandlung mit Simvasin dürfte deshalb keine Anreicherung potentiell schädlicher Steroide verursachen. Zudem wird HMG-CoA rasch wieder zu Acetyl-CoA zurückmetabolisiert, welches an vielen biosynthetischen Abläufen im Organismus beteiligt ist.
Obwohl Cholesterin die Vorstufe aller Steroidhormone ist, zeigte Simvastatin keine klinische Wirkung auf den Haushalt der Steroidhormone.
Simvastatin verursachte keine Erhöhung der Lithogenizität der Galle und es ist daher nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Gallensteinen zu rechnen.
Resultate aus Tierversuchen, in denen Simvastatin oral verabreicht wurde, zeigten eine hohe Selektivität der Substanz für die Leber an, wo es bedeutend höhere Konzentrationen aufwies als in anderen Organen. Simvastatin wird in der Leber, dem hauptsächlichen Wirkungsort, einer deutlichen First-pass-Extraktion unterzogen und dann mit der Galle ausgeschieden. Es wurde festgestellt, dass die systemisch wirksame Menge der aktiven Form von Simvastatin weniger als 5% der oralen Dosis beträgt. Davon sind 95% an die Plasmaproteine gebunden.
In einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]) wurden 4444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5-8,0 mmol/l) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20-40 mg/Tag (n= 2221) oder Placebo (n= 2223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Simvastatin zu einer mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%, 35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Simvastatin verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Placebo) auf 8,2% (p= 0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Placebo) auf 5% ab (p= 0,00001). Simvastatin verminderte auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Placebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem verminderte Simvasin das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Placebo) auf 11,3% (p <0,00001).
Überdies senkte Simvasin signifikant das Risiko letaler und nicht-letaler zerebrovaskulärer Ereignisse (Schlaganfall, transiente ischämische Attacken) um 28% (p= 0,033; Simvasin 75 Patienten, Placebo 102 Patienten).
Hinsichtlich nicht-kardiovaskulärer Mortalität gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Simvastatin verminderte das Risiko für schwerere koronare Ereignisse in ähnlichem Ausmass über den gesamten Bereich der Ausgangswerte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin. Das Todesrisiko bei den über sechzigjährigen Patienten sank um 27% und bei den Patienten unter 60 Jahren um 37% (p <0,01 in beiden Altersgruppen). Da sich unter den Verstorbenen nur 53 Frauen befanden, konnte die Wirkung von Simvastatin auf die Mortalität bei den Frauen nicht ausreichend beurteilt werden. Jedoch verminderte Simvastatin das Risiko, schwerere koronare Ereignisse zu erleiden, um 34% (p= 0,012, 60 Frauen vs. 91 Frauen mit einem oder mehreren Ereignissen).
In der randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Multizenterstudie (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) wurden 404 Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie (5,5-8,0 mmol/l) während 4 Jahren mit Diät und Simvastatin
20 mg/Tag (n= 204; 89% Männer) bzw. Placebo behandelt. Koronare Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2 und 4 Jahren angefertigt. Simvastatin verlangsamte das Fortschreiten der Läsionen gemäss der mittels Angiogramm erhobenen durchschnittlichen Veränderung des minimalen (p= 0,005) und mittleren (p= 0,026) Durchmessers der Gefässlumina pro Patient signifikant (beides co-primäre Endpunkte als Hinweis auf herdförmige bzw. diffuse Veränderungen); gleiches gilt auch für die prozentuale Einengung des Gefässdurchmessers (p= 0,003). Unter Simvastatin war auch der Anteil der Patienten mit neuen Läsionen (Simvastatin 13%, Placebo 24%, p= 0,009) und neuen vollständigen Verschlüssen (5% vs. 11%, p= 0,04) signifikant geringer.

Pharmakokinetik

Absorption
In Analogie zum Modell beim Hund wird Simvastatin gut resorbiert. In Untersuchungen der Dosis-Proportionalität fanden sich für Dosen von 5, 10, 20, 60, 90 und 120 mg keine erheblichen Abweichungen vom linearen AUC-Nachweis der Inhibitoren im Kreislauf. In Bezug auf den Nüchternzustand wurde das Plasmaprofil der Inhibitoren nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Mahlzeit verabreicht wurde. Die Pharmakokinetik einzelner und mehrerer Dosen von Simvastatin liess keine Anhäufung des Wirkstoffs durch die Wiederholung der Dosis erkennen. In allen pharmakokinetischen Studien wurde die maximale Plasmakonzentration der Inhibitoren nach 1,3 bis 2,4 Stunden erreicht.

Distribution
Simvastatin wird als erstes von der Leber, dem hauptsächlichen Organ seiner Aktivität, aufgenommen. Äquivalente des Wirkstoffs werden dann durch die Galle ausgeschieden (siehe Elimination). Simvastatin und sein Metabolit L-654.969 (siehe Metabolismus) sind weitgehend an menschliche Plasmaproteine gebunden (95%). Deshalb ist die Verfügbarkeit der aktiven Form im Kreislauf gering. Anhand einer i.v. Referenzdosis von L-654.969 wurde die Verfügbarkeit des L-654.969 nach oraler Verabreichung von Simvastatin im Kreislauf geschätzt. Es fand sich ein Wert von weniger als 5% der verabreichten Dosis.

Metabolismus
Simvastatin ist ein inaktives Lakton, das in vivo leicht zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure, L-654.969, einem wirksamen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist der Ausgangspunkt für pharmakokinetische Studien der Beta-Hydroxysäure-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und, nach erfolgter basischer Hydrolyse, der aktiven und der latenten Inhibitoren (Gesamt-Inhibitoren). Beide werden nach der Zufuhr von Simvastatin im Plasma bestimmt. Im Plasma finden sich, als hauptsächliche Metaboliten des Simvastatins, das L-654.969 und vier weitere aktive Metaboliten.

Elimination
14In einer Verteilungsstudie mit C-markiertem Simvastatin wurden 100 mg (20 µCi) als Kapseln verabreicht (5× 20 mg) und anschliessend Blut, Urin und Faeces gesammelt. 13% der Radioaktivität fanden sich im Urin, 60% in den Faeces. Der letztere Wert entspricht sowohl dem gallengängigen Anteil der Substanz als auch dem nicht resorbierten Wirkstoff. Weniger als 0,5% der verabreichten Dosis wurden im Urin in Form der HMG-CoA-Reduktasehemmer gefunden. Im Plasma entsprachen die Inhibitoren 14% (aktive Inhibitoren), beziehungsweise 28% (Gesamt-Inhibitoren) der totalen Radioaktivität. Dies deutet darauf hin, dass die meisten vorhandenen Anteile inaktive oder schwache Inhibitoren waren.

Präklinische Daten

-

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Laborwerte: Selten wurde eine wesentliche Erhöhung der Serumtransaminasen beobachtet. Über Erhöhungen der alkalischen Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase wurde berichtet.
Leberfunktionsstörungen waren in der Regel mild und vorübergehend. Eine Erhöhung der Serum-Kreatin-Phosphokinase (aus Skelettmuskeln) wurde beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hinweis
Arzneimittel: Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Haltbarkeit
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Blister im Originalkarton aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsvermerk

56350 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Spirig Pharma AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.

Stand der Information

August 2003.