Pharmakokinetik

Absorption
In Analogie zum Modell beim Hund wird Simvastatin gut resorbiert. In Untersuchungen der Dosis-Proportionalität fanden sich für Dosen von 5, 10, 20, 60, 90 und 120 mg keine erheblichen Abweichungen vom linearen AUC-Nachweis der Inhibitoren im Kreislauf. In Bezug auf den Nüchternzustand wurde das Plasmaprofil der Inhibitoren nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Mahlzeit verabreicht wurde. Die Pharmakokinetik einzelner und mehrerer Dosen von Simvastatin liess keine Anhäufung des Wirkstoffs durch die Wiederholung der Dosis erkennen. In allen pharmakokinetischen Studien wurde die maximale Plasmakonzentration der Inhibitoren nach 1,3 bis 2,4 Stunden erreicht.

Distribution
Simvastatin wird als erstes von der Leber, dem hauptsächlichen Organ seiner Aktivität, aufgenommen. Äquivalente des Wirkstoffs werden dann durch die Galle ausgeschieden (siehe Elimination). Simvastatin und sein Metabolit L-654.969 (siehe Metabolismus) sind weitgehend an menschliche Plasmaproteine gebunden (95%). Deshalb ist die Verfügbarkeit der aktiven Form im Kreislauf gering. Anhand einer i.v. Referenzdosis von L-654.969 wurde die Verfügbarkeit des L-654.969 nach oraler Verabreichung von Simvastatin im Kreislauf geschätzt. Es fand sich ein Wert von weniger als 5% der verabreichten Dosis.

Metabolismus
Simvastatin ist ein inaktives Lakton, das in vivo leicht zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure, L-654.969, einem wirksamen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist der Ausgangspunkt für pharmakokinetische Studien der Beta-Hydroxysäure-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und, nach erfolgter basischer Hydrolyse, der aktiven und der latenten Inhibitoren (Gesamt-Inhibitoren). Beide werden nach der Zufuhr von Simvastatin im Plasma bestimmt. Im Plasma finden sich, als hauptsächliche Metaboliten des Simvastatins, das L-654.969 und vier weitere aktive Metaboliten.

Elimination
14In einer Verteilungsstudie mit C-markiertem Simvastatin wurden 100 mg (20 µCi) als Kapseln verabreicht (5× 20 mg) und anschliessend Blut, Urin und Faeces gesammelt. 13% der Radioaktivität fanden sich im Urin, 60% in den Faeces. Der letztere Wert entspricht sowohl dem gallengängigen Anteil der Substanz als auch dem nicht resorbierten Wirkstoff. Weniger als 0,5% der verabreichten Dosis wurden im Urin in Form der HMG-CoA-Reduktasehemmer gefunden. Im Plasma entsprachen die Inhibitoren 14% (aktive Inhibitoren), beziehungsweise 28% (Gesamt-Inhibitoren) der totalen Radioaktivität. Dies deutet darauf hin, dass die meisten vorhandenen Anteile inaktive oder schwache Inhibitoren waren.