Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirkungen auf die Muskulatur
Simvastatin und andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursachen gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz oder -schwäche zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Rhabdomyolyse, mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie wurde selten beobachtet. In der Scandinavian Simvastatin Survival Study trat bei einer Dosierung von 20 mg pro Tag unter 1399 Patienten nur ein Fall und bei einer Dosis von 40 mg pro Tag unter 822 Patienten kein Fall von Myopathie auf; dies bei einer mittleren Einnahmedauer von 5,4 Jahren. In zwei kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 6 Monaten wurden bei einer Dosis von 40 mg unter 436 Patienten ein Fall von Myopathie festgestellt. Das Myopathierisiko steigt bei gleichzeitiger Behandlung mit gewissen Medikamenten, von welchen einige durch die Planungsvorgaben dieser Studien ausgeschlossen worden waren.

Durch Arzneimittel-Interaktionen verursachte Myopathie
Häufigkeit und Schweregrad der Myopathie sind erhöht durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern mit Medikamenten, welche bereits allein verabreicht eine Myopathie verursachen können, wie z.B. Gemfibrozil und andere Fibrate sowie lipidsenkende Dosen (Â≥1 g pro Tag) von Niacin (Nikotinsäure).
Es scheint ferner, dass das Myopathierisiko erhöht wird durch eine erhöhte inhibitorische HMG-CoA-Reduktase-Aktivität im Plasma. Simvastatin und andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer werden durch das Isoenzym 3A4 des Zytochroms P450 (CYP3A4) metabolisiert. Gewisse Medikamente, die Inhibitoren dieses Metabolisierungsweges sind, können die Plasmaspiegel der HMG-CoA-Reduktase-Hemmeraktivität steigern und so das Myopathierisiko erhöhen. Dazu gehören Cyclosporin, Itraconazol, Ketoconazol und andere antimykotische Azolderivate, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren sowie das Antidepressivum Nefazodon.
Das Myopathierisiko scheint durch gleichzeitige Verabreichung von Verapamil erhöht zu werden, aber nicht durch andere Kalziumkanalblocker (siehe «Interaktionen»).
Eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren sollte vorübergehend unterbrochen oder abgesetzt werden, wenn es sich um Patienten mit akuten schweren Erkrankungen handelt, die Zeichen einer Myopathie anzeigen oder einen Risikofaktor aufweisen, der zum Auftreten eines Nierenversagens in der Folge einer Rhabdomyolyse prädisponiert.

Reduktion des Myopathierisikos

1. Allgemeine Massnahmen
Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällig auftretende unklare Zeichen wie Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Ein CK-Spiegel über dem Zehnfachen der oberen Normgrenze bei einem Patienten mit ungeklärten Muskelsymptomen ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei Diagnose oder Verdacht einer Myopathie muss die Behandlung mit Simvastatin unterbrochen werden. In den meisten Fällen bilden sich Muskelsymptome und CK-Werte zurück, wenn die Behandlung sofort abgesetzt wird.
Viele der Patienten mit Rhabdomyolyse hatten erschwerende Befunde in der Anamnese. Einige hatten eine vorbestehende Niereninsuffizienz, meist als Folge einer langdauernden Diabetes. Bei diesen Patienten erfordert die Erhöhung der Dosis grosse Vorsicht. Da bei kurzdauernder Unterbrechung der Therapie keine Nachteile bekannt sind, sollte die Behandlung mit Simvastatin einige Tage vor einem grösseren chirurgischen Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein akutes medizinisches oder chirurgisches Leiden auftritt.

2. Massnahmen zur Reduktion der Gefahr einer Myopathie, hervorgerufen durch Arzneimittel- interaktionen (siehe oben)
Ärzte, welche eine Behandlung mit Simvastatin und einem der Medikamente, welche Interaktionen mit Simvastatin zeigen, in Betracht ziehen, sollten die Erfolgsaussichten gegen die möglichen Risiken abwägen, und sollten ihre Patienten sorgfältig überwachen im Hinblick auf allfällige Zeichen und Symptome von Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung und bei Dosissteigerung eines der Medikamente. Periodische CK-Bestimmungen sind in solchen Situationen zu empfehlen; es gibt jedoch keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.
Der kombinierte Einsatz von Simvastatin mit Fibraten oder Niacin sollte vermieden werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiege das erhöhte Risiko dieser Kombination. Kombinationen von Fibraten oder Niacin mit niedrigen Simvastatin-Dosen wurden in kleinen, kurzdauernden klinischen Studien mit sorgfältiger Überwachung eingesetzt, ohne dass Myopathien beobachtet wurden. Der Zusatz dieser Medikamente zu Simvastatin bewirkt in der Regel eine geringfügige zusätzliche Herabsetzung des LDL-Cholesterins; es können jedoch weitere Reduktionen der Triglyzeride und weitere Erhöhungen des HDL-Cholesterins erreicht werden. Falls eines dieser Medikamente
zusammen mit Simvastatin eingesetzt werden muss, zeigt die klinische Erfahrung, dass das Myopathierisiko mit Niacin geringer ist als mit Fibraten.
Bei Patienten, welche gleichzeitig Cyclosporin, Fibrate oder Niacin einnehmen, sollte die Dosis von Simvastatin in der Regel 10 mg pro Tag nicht übersteigen (siehe «Dosierung/Anwendung - Begleitende Behandlung»), da das Myopathierisiko bei höheren Dosierungen erheblich ansteigt. Gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, HIV-Proteasehemmern oder Nefazodon wird nicht empfohlen. Wenn es keine Alternative zur Kurzzeittherapie mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin oder Clarithromycin gibt, kann die Therapie mit Simvastatin kurz unterbrochen werden, da es keine bekannten Konsequenzen einer kurzen Unterbrechung einer cholesterinsenkenden Langzeittherapie gibt.
Gleichzeitige Verwendung von anderen Medikamenten, die bei therapeutischen Dosen einen signifikanten inhibitorischen Effekt auf CYP3A4 ausüben, sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen der Kombinationstherapie überwiegt das Risiko.

Wirkungen auf die Leber
In klinischen Studien hat Simvastatin bei einigen erwachsenen Patienten zu einer wesentlichen Erhöhung der Serumtransaminasen (mehr als das Dreifache der oberen Normwerte) geführt. Nach Unterbruch oder Absetzen des Medikaments kam es normalerweise zu einem langsamen Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Der Anstieg war nicht von Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Anzeichen für Überempfindlichkeit bestanden nicht. Einige dieser Patienten hatten vor Behandlungsbeginn erhöhte Leberfunktionswerte und/oder einen erheblichen Alkoholkonsum.
In der «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») zeigte die Zahl der Patienten, bei welchen während der ganzen Dauer der Studie mehr als einmal eine Transaminaseerhöhung (ALT) auf das Dreifache der oberen Normgrenze auftrat, keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Simvastatin-Gruppe und der Placebo-Gruppe (14 [0,7%] gegenüber 12 [0,6%]). Die Häufigkeit einer einzelnen Erhöhung der SGPT (ALT) auf das Dreifache der oberen Normgrenze war im Verlaufe des ersten Studienjahres in der Simvastatin-Gruppe signifikant grösser (20 gegenüber 8, p= 0,023), danach jedoch nicht mehr. Erhöhte Transaminasen (ALT, AST) hatten bei 8 Patienten der Simvastatin-Gruppe (n= 2221) und bei 5 Patienten der Placebo-Gruppe (n= 2223) ein Absetzen der Therapie zur Folge.
Bei den in 4S mit Simvastatin behandelten 1986 Patienten mit normalen Leberfunktionswerten zu Beginn zeigten nur 8 (0,4%) in der Folge einen Anstieg der Leberfunktionswerte auf über das Dreifache der oberen Normgrenze und/oder mussten wegen Transaminasenanstieg von der Behandlung abgesetzt werden (Dauer der Studie 5,4 Jahre, median follow-up). Alle Patienten in dieser Studie erhielten eine Anfangsdosis von 20 mg Simvastatin; bei 37% der Patienten wurde die Dosis auf 40 mg erhöht.
In zwei kontrollierten klinischen Studien bei 1105 Patienten betrug die Häufigkeit persistierender Lebertransaminasenerhöhungen, welche auf das Medikament zurückzuführen waren, in 6 Monaten 0,7% bei einer Dosis von 40 mg.
Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn und später in periodischen Abständen (z.B. halbjährlich) Leberfunktionsprüfungen (ALT, AST) während des ersten Behandlungsjahres oder bis zu einem Jahr nach der letzten Dosiserhöhung vorzunehmen. Erhöhte Serum-Transaminasen erfordern besondere Beachtung: Die Analyse soll sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Bei weiterem Ansteigen der Transaminasen, besonders auf Werte über dem dreifachen Normbereich, und dort persistierend, soll das Medikament abgesetzt werden.
Bei Patienten mit Alkoholabusus und/oder einer Vorgeschichte betreffend Lebererkrankungen soll das Medikament mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Leberleiden oder eine unerklärte Erhöhung der Transaminasen stellen Kontraindikationen dar (siehe «Kontraindikationen»).
Wie unter anderen Lipidsenkern sind auch mit Simvastatin mässig erhöhte Transaminasenwerte unter dem dreifachen Normbereich beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren oft vorübergehend, nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsunterbruch.

Augen
Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen Langzeituntersuchungen geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Simvastatin auf die menschliche Linse.

Hypertriglyzeridämie
Simvasin senkt die Triglyzeride nur mässig und ist nicht indiziert, wenn die Hypertriglyzeridämie im Vordergrund steht. Dies betrifft Hyperlipidämien vom Typ I, IV und V.