Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD02 (Gerinnungsfaktor VIII)
Der Faktor VIII / von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von Willebrand Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen.
ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII, ein Glycoprotein, mit einer dem menschlichen Faktor VIII vergleichbaren Aminosäuresequenz und mit posttranslationellen Modifikationen, die mit denen der aus Plasma hergestellten Produkte vergleichbar sind.
Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor VIII wird aus genetisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO), die das menschliche Blutgerinnungsfaktor VIII-Gen enthalten, hergestellt. ADVATE enthält Spuren von murinem IgG, CHO-Zellprotein und rekombinantem von Willebrand-Faktor (siehe «Kontraindikationen»).
Die Aktivität (I.E.) wird unter Verwendung eines chromogenen Tests gegen einen hausinternen Standard, der auf den 8. WHO-Standard referenziert, ermittelt. Die spezifische Aktivität beträgt etwa 4520 – 11300 I.E./mg Protein.
ADVATE ist ein steriles, pyrogenfreies und lyophilisiertes Präparat, das keine Konservierungsstoffe, tierische oder humane Zusatzstoffe enthält.
ADVATE ist ein Glycoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie A Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den von Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei, und die Gerinnselbildung kann erfolgen.
Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.
Hämostatische Wirksamkeit
In der Schlüsselstudie der Phase II/III wurden insgesamt 107 mit FVIII vorbehandelte Patienten (mindestens 150 Expositionstage mit verschiedenen aus Plasma gewonnenen und rekombinanten FVIII-Präparaten) mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A im Alter von mehr als 10 Jahren eingeschlossen und prophylaktisch behandelt. Unter einer Standardprophylaxe (25-40 IU/kg, 3-4x/Woche) zeigte sich eine jährliche Blutungsrate von 4.1 (spontan) respektive 4.7 (traumabedingt). Bei Therapiecompliance betrug die jährliche Spontanblutungsrate 3.3 (vs. 5.2), die traumabedingte Blutungsrate 3.4 (vs. 10). Insgesamt wurden 510 Blutungsepisoden mit ADVATE behandelt. Die hämostatische Wirksamkeit wurde bei 86% (439/510) als ausgezeichnet oder gut bewertet. Insgesamt 93% (473) der Blutungsepisoden wurden mit 1-2 Injektionen behandelt. Bei einer mittleren Expositionsdauer von 117 Tagen wurde ein transienter Low-Titer-Inhibitor (nach 26 Expositionstagen) festgestellt.
In der Phase II/III Fortsetzungsstudie mit 82 Studienteilnehmern, die die Schlüsselstudie abgeschlossen hatten, traten bei 70 von 81 Patienten 837 Blutungsepisoden auf. Die hämostatische Wirksamkeit von ADVATE wurde bei 673 Blutungen (80.4%) mit ausgezeichnet oder gut bewertet. 23 Blutungsepisoden waren nicht auswertbar (keine Angabe bzw. keine Behandlung notwendig). Bei 737 Blutungsepisoden (88%) genügten 1-2 Injektionen. Unter der Standardprophylaxe (n = 54, mindestens 1 Infusion) zeigte sich eine jährliche Blutungsrate von 1.74 (spontan) respektive 3 (traumabedingt); unter modifizierter Prophylaxe (n = 53, mind. 1 Infusion) betrug die jährliche Blutungsrate 1.45 (spontan) respektive 2 (traumabedingt). Die jährliche Blutungsrate bei «on-demand» Regime (n = 9) betrug 18.47. Wie in der Schlüsselstudie war die Blutungsrate bei Compliance niedriger als bei Noncompliance. Bei einer mittleren Expositionsdauer von 246 Tagen wurden keine Inhibitoren festgestellt.
In einer Studie mit 53 vorbehandelten Kindern (mindestens 50 Expositionstage mit verschiedenen aus Plasma gewonnenen und rekombinanten FVIII-Präparaten) unter 6 Jahren (24 davon < 3 J.) wurden 430 Blutungsepisoden in 47 Kindern erfasst. 57 (13.3%) dieser Episoden bedurften keiner Infusion; bei 345 der behandelten Blutungen (93.8%) wurde die Wirksamkeit von ADVATE als ausgezeichnet oder gut bewertet, bei 18 (4.9%) als mässig und bei 5 (1.4%) Episoden liegen keine Angaben vor.
Unter einer Standard-Prophylaxe (n=21; 25-50 IU/kg, 3-4x/Wo) respektive einer modifizierten Prophylaxe (n=37) zeigte sich eine jährliche Blutungsrate um 4 (Median) im Vergleich zu einem Regime «on demand» (n=5) mit um 24 Blutungen (Median). Bei 89% der 368 behandelten Blutungsepisoden genügten 1 oder 2 Injektionen (Dauer ≤5 min) zur Erreichung der Hämostase. Auch bei 7 meist kleineren operativen Eingriffen bei 7 Patienten war die Wirksamkeit intraoperativ und postoperativ zufriedenstellend. Bei einer mittleren Expositionsdauer von 156 Tagen wurde bei keinem dieser 53 behandelten Kindern ein Inhibitor festgestellt.