Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Während klinischer Studien mit ADVATE wurden insgesamt 93 Nebenwirkungen (ADRs) bei 45 von 418 behandelten Patienten angezeigt. Die bei der grössten Zahl Patienten auftretenden Nebenwirkungen waren Inhibitoren gegen Faktor VIII, Kopfschmerzen und Fieber. Von den insgesamt 93 kausal mit ADVATE zusammenhängenden Nebenwirkungen wurden keine bei Neugeborenen beobachtet, 30 wurden bei 20/60 Kleinkindern, 7 bei 3/68 Kindern, 10 bei 5/38 Jugendlichen und 46 bei 17/147 Erwachsenen gemeldet.
Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie aus spontanen Meldungen
Die Häufigkeit wurde ermittelt unter Verwendung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Influenza, Laryngitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Faktor VIII Hemmung 29% (in PUPs)
Gelegentlich: Lymphangitis, Faktor VIII Hemmung (in PTPs)
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen
Erkrankungen des Immunsystems
Einzelfälle: anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit, Schwellung des Gesichts
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Schwindelgefühl, Geschmacksstörung, Migräne, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Tremor, Synkope
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Augenentzündung
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hitzewallung, Hämatom, Blässe
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Diarrhoea, Übelkeit, Oberbauchschmerzen, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hyperhidrosis, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fieber
Gelegentlich: Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden, Periphere Ödeme, Schüttelfrost, Anomales Gefühl, Hämatom an der Gefässpunkturstelle
Einzelfälle: Reaktionen an der Injektionsstelle, Ermüdung, Unwohlsein
Untersuchungen
Gelegentlich: Haematokritabfall, auffällige Laborwerte, Blutgerinnungsfaktor VIII Abfall, Monozytenzahl erhöht (Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. – 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.)
Einzelfälle: Erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Komplikationen nach der Behandlung, Blutung nach der Behandlung, Reaktion am Verabreichungsort
Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
Inhibitorenentwicklung
In einer abgeschlossenen unkontrollierten Studie bildeten 16 von 45 (35.6%) nicht vorbehandelte Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.
Riskofaktoren für die Bildung von Inhibitoren waren in dieser Studie z.B. nicht-kaukasische Abstammung, häufiges Auftreten von Inhibitoren in der Familie und intensive Behandlung mit hohen Dosen an den ersten 20 Expositionstagen. Bei den 20 Probanden, die keines dieser erhöhten Risiken hatten, traten keine Inhibitoren auf.
Die Neoantigenität von ADVATE wurde an zuvor behandelten Patienten beurteilt. Bei klinischen Studien mit ADVATE an 276 Patienten, davon Kinder (Alter: ≤2 Jahre bis < 12 Jahre), Jugendliche (≤12 Jahre bis < 16 Jahre) und Erwachsene (Alter: ≥16 Jahre) mit diagnostizierter schwerer bis mittelschwerer Hämophilie A (FVIII ≤2 %) und vorheriger Exposition gegenüber Faktor-VIII-Konzentraten (≥150 Tage bei Erwachsenen und ältere Kinder und > 50 Tage bei Kinder mit einem Alter < 6 Jahre) zeigte nur ein Proband nach 26-tägiger ADVATE-Exposition einen niedrigen Inhibitortiter (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Nachfolgende Inhibitortests an diesem Probanden nach Ausschluss aus der Studie waren negativ.
Reaktionen auf herstellungsbedingte Rückstände
Die Immunantwort der Probanden auf Spuren von kontaminierenden Proteinen wurde durch die Untersuchung der Antikörpertiter gegen diese Proteine, Laborparameter und gemeldete Nebenwirkungen analysiert. Von den 182 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Probanden zeigten 3 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patienten wiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf. 1 Proband zeigte sowohl einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend als auch einen anhaltenden Peak des Antikörperspiegels gegen CHO-Zellprotein, ansonsten traten jedoch keinerlei Anzeichen oder Symptome auf, die auf eine allergische Reaktion oder eine Überempfindlichkeit hinwiesen. Von den 182 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgG getesteten Probanden zeigten 10 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 2 der Patienten wiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf. 1 Proband zeigte sowohl einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend als auch einen anhaltenden Peak der Antikörperspiegel gegen murines IgG. Bei vier der Probanden wurde vereinzelt über das Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten bei mehreren wiederholten Produktexpositionen im Rahmen der Studie berichtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ einschliesslich Anaphylaxie äussern sich in Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz.
Kinder und Jugendliche
Ausser bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede bei den ADRs beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.