Unerwünschte Wirkungen

Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz war vor allem kardiovaskulären Ursprungs und erwartungsgemäss hoch. Im Allgemeinen war in klinischen Studien die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen unter Nesiritide ähnlich wie bei den Kontrollgruppen.
In der nachfolgenden Tabelle werden unerwünschte Wirkungen aufgelistet, welche während den ersten 24 Stunden nach Beginn der Noratak-Infusion, mit einer Häufigkeit von mindestens 3%, aufgetreten sind.

Unerwünschte Wirkung         Grosse doppelblinde    
                             Studie                 
                             i.v. Nitro- Noratak in 
                             glycerin    empfohlener
                             (n= 216)    Dosierung* 
                                         (n= 273)   
-----------------------------------------------------
Kardivaskulär                                       
Hypotonie                    12%         11%        
Symptomatische Hypotonie     5%          4%         
Asymptomatische Hypotonie    8%          8%         
Ventrikuläre Tachykardie (VT)5%          3%         
Nicht anhaltende VT          5%          3%         
Ventrikuläre Extrasystolen   1%          3%         
Angina Pectoris              2%          2%         
Bradykardie                  <1%         1%         
-----------------------------------------------------
Allgemein                                           
Kopfschmerzen                20%         8%         
Unterleibsschmerzen          5%          1%         
Rückenschmerzen              3%          4%         
-----------------------------------------------------
Nervensystem                                        
Schlaflosigkeit              4%          2%         
Schwindel                    2%          3%         
Angst                        3%          3%         
-----------------------------------------------------
Magen-Darm                                          
Übelkeit                     6%          4%         
Erbrechen                    2%          1%         

Unerwünschte Wirkung   Andere Studien mit           
                       Langzeitinfusionen***        
                       Kontrolle** Noratak µg/kg/   
                       (n= 256)    Min.             
                                   0,015    0,03    
                                   (n= 253) (n= 246)
-----------------------------------------------------
Kardivaskulär                                       
Hypotonie              8%          22%      35%     
Symptomatische                                      
 Hypotonie             3%          11%      17%     
Asymptomatische                                     
 Hypotonie             5%          12%      20%     
Ventrikuläre Tachy-                                 
 kardie (VT)           10%         10%      4%      
Nicht anhaltende VT    9%          9%       4%      
Ventrikuläre                                        
 Extrasystolen         6%          4%       4%      
Angina Pectoris        2%          6%       2%      
Bradykardie            <1%         3%       5%      
-----------------------------------------------------
Allgemein                                           
Kopfschmerzen          9%          9%       7%      
Unterleibsschmerzen    4%          2%       3%      
Rückenschmerzen        2%          2%       1%      
-----------------------------------------------------
Nervensystem                                        
Schlaflosigkeit        3%          6%       6%      
Schwindel              3%          6%       5%      
Angst                  1%          3%       2%      
-----------------------------------------------------
Magen-Darm                                          
Übelkeit               5%          9%       13%     
Erbrechen              1%          2%       4%      

Laboruntersuchungen
In der PRECEDENT-Studie war die Inzidenz der Serumkreatininspiegel-Erhöhung (>0,5 mg/dl über dem Ausgangswert am Tag 14) höher in der Noratak-Gruppe mit 0,015 µg/kg/Min. (17%) und in der Noratak-Gruppe mit 0,03 µg/kg/Min. (19%) als in der Gruppe mit der Standardtherapie (11%).
In der VMAC-Studie, wurde eine konstante Erhöhung des Serum-Kreatinins um >0,5 mg/dl (44,2 µmol/l) über den Anfangswert bei 28% der mit Noratak und bei 21% der mit i.v. Nitroglyzerin behandelten Patienten beobachtet (statistisch nicht signifikant).

Mortalität
Die Gesamtanalyse von 7 kontrollierten Studien zeigte einen statistisch nicht signifikanten Unterschied der 30-Tage-Gesamtmortalitätsrate zwischen der Noratak-Gruppe und der Kontrollgruppe (30-Tage-hazard ratio 1,34 [95% CI: 0,85–2,11]. 58 von 1’059 mit Noratak behandelten Patienten starben an irgendeiner Ursache bis zum Tag 30 (Kaplan Meier-Schätzung, 5,5%), während von den 658 Kontrollpatienten 28 verstarben (Kaplan Meier-Schätzung 4,3%). Die mit Nesiritide durchgeführten Studien wurden nicht speziell zur Untersuchung der Mortalität ausgerichtet. In einer grossen, doppel-blinden Studie wurden 273 Patienten mit Noratak und 216 Patienten i.v. mit Nitroglycerin behandelt. Nach 30 Tagen wurde in beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied der Gesamtmortalität beobachtet (8,1% in der Noratak-Gruppe und 5,1% in der Kontrollgruppe (hazard ratio 1,56 [95% Cl: 0,75–3,24]). Die Mortalität nach 6 Monaten lag in der Noratak-Gruppe bei 25,1% und in der Nitroglyceringruppe bei 20,8% (hazard ratio 1,22 [95% CI: 0,83–1,79]).
In den 5 klinischen Studien, in welchen die 180-Tage Gesamtmortalitätsrate erhoben wurde, konnte kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden (180-Tage-hazard ratio 1,08 [95% CI: 0,85–1,37]). Insgesamt starben 178 von 844 Patienten der Noratak-Gruppe (Kaplan Meier-Schätzung, 21,5%) und 114 von 560 der Kontrollgruppe (Kaplan Meier-Schätzung, 20,7%).

Hypotonie
Wie bei vasodilatatierenden Arzneimitteln (z.B. Nitroglycerin) zu erwarten ist, war Hypotonie auch bei Noratak die häufigste unerwünschte Wirkung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Mit steigender Nesiritide-Dosis gab es in den Langzeitinfusionsstudien Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz an ausgeprägten Hypotonien. In der VMAC-Studie war unter einer Nesiritide-Dosis von 0,01–0,03 µg/kg/Min. bis zu 24 Stunden eine ähnliche Inzidenz an asymptomatischer und symptomatischer Hypotonie (8% bzw. 4–5%) wie unter Nitroglycerin (8% bzw. 5%) festzustellen.
Das Einsetzen und die Stärke der Wirkungen waren für Nesiritide und Nitroglycerin vergleichbar. Im Vergleich zu Nitroglycerin war die symptomatische Hypotonie bei Nesiritide tendenziell langanhaltender (2,2 Stunden unter Nesiritide versus 0,7 Stunden unter Nitroglycerin), wobei dies bei Patienten mit symptomatischer Hypotonie nicht von unerwünschten Folgeerscheinungen begleitet war.
Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Nesiritide wegen symptomatischer Hypotonie abgebrochen werden musste, war innerhalb von 15 Minuten eine Besserung des systolischen Blutdruckes zu verzeichnen. Im Allgemeinen konnte eine vollständige Erholung innerhalb von 2 Stunden beobachtet werden, wobei einige Schübe bis zu 5 Stunden dauerten.
Kopfschmerzen sind anerkannte Begleiterscheinungen vasodilatatierender Therapien. In der VMAC-Studie war die Inzidenz von Kopfschmerzen unter Nesiritide (9%) geringer als unter Nitroglycerin (20%).
Wie bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz zu erwarten ist, waren Störungen des Herzrhythmus und der Herzfrequenz in allen Behandlungsgruppen des klinischen Studienprogramms festzustellen. In der VMAC-Studie waren diese Berichte innerhalb der Behandlungsgruppen jedoch relativ selten und von vergleichbarer Häufigkeit für Nesiritide und Nitroglycerin. In der PRECEDENT-Studie (Prospective, Randomised Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or Noratak Therapy) ergab sich ein geringeres Arrhythmiepotential für Noratak als für Dobutamin.

Post-Marketing Daten
Die spontan gemeldeten Nebenwirkungen seit der weltweiten Markteinführung von Noratak werden unten aufgeführt. Die unerwünschten Reaktionen sind nachstehend nach Häufigkeit geordnet aufgeführt. Das Auftreten wird bezeichnet als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 und <1/10), gelegentlich (>1/1’000 und <1/100), selten (>1/10’000 und <1/1’000), sehr selten (>1/10’000), einschliesslich Einzelfälle.
Die Häufigkeit widerspiegelt die Melderate dieser spontanen Nebenwirkungen und nicht die tatsächliche Inzidenz oder Häufigkeit der in den klinischen oder epidemiologischen Untersuchungen gefundenen Werte.
Unerwünschte Nebenwirkungen, die nach Markteinführung gemeldet wurden:

Immunsystem
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.