Zusammensetzung

Wirkstoffe
Choriogonadotrophinum alfa (r-hCG aus gentechnisch veränderten CHO – Zellen (Chinese Hamster Ovary) hergestellt).
Hilfsstoffe
Mannitolum, L-Methioninum 0.1 mg, Poloxamerum 188, Acidum phosphoricum concentratum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem, pro vitro corresp. Natrium 0.1 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ovitrelle wird verwendet zur Behandlung von
·Frauen, die sich einer Superovulation zur Vorbereitung auf eine assistierte Reproduktionstechnik (ART) wie In-vitro-Fertilisation (IVF) unterziehen:Ovitrelle wird verabreicht, um die abschliessende Follikelreifung und Luteinisierung nach der Stimulation des Follikelwachstums auszulösen.
·anovulatorischen oder oligo-ovulatorischen Frauen:Ovitrelle wird verabreicht, um die Ovulation und Luteinisierung bei anovulatorischen oder oligo-ovulatorischen Patientinnen nach der Stimulation des Follikelwachstums auszulösen.
Bislang gibt es noch keine klinischen Erfahrungen zur Verwendung von Ovitrelle in anderen Indikationen, die üblicherweise mit aus Urin gewonnenem humanem Choriogonadotropin (hCG) behandelt werden.

Dosierung/Anwendung

Ovitrelle ist zur subkutanen Anwendung bestimmt.
Die Behandlung mit Ovitrelle sollte unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist.
Nur solche Patientinnen sollten sich Ovitrelle selbst verabreichen, die entsprechend geschult wurden und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen.
Dabei sind folgende Dosierungsschemata anzuwenden:
·Frauen, die sich einer Superovulation zur Vorbereitung auf eine assistierte Reproduktionstechnik (ART) wie In-vitro-Fertilisation (IVF) unterziehen:1 Fertigspritze Ovitrelle (250 Mikrogramm) wird 24 bis 48 Stunden nach Erreichen der optimalen Stimulation des Follikelwachstums angewendet.
·anovulatorische oder oligo-ovulatorische Frauen:1 Fertigspritze Ovitrelle (250 Mikrogramm) wird 24 bis 48 Stunden nach Erreichen der optimalen Stimulation des Follikelwachstums angewendet. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von Ovitrelle und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.
Im Falle einer übermässigen Follikelstimulation darf Ovitrelle nicht verabreicht werden (siehe Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Für nähere Einzelheiten wird auf die Fachinformation des verwendeten hMG- oder FSH-Präparates verwiesen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Bei Jugendlichen vor der Pubertät besteht keine Indikation. Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ovitrelle bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Daten vor. Ovitrelle darf daher in dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.
Ältere Patienten
In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Ovitrelle wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Ovitrelle wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Kontraindikationen

·übermässige Follikelstimulation nach einer Behandlung mit Clomifen-, hMG- oder FSH- Präparaten
·Ovarialvergrösserung oder Zysten, die nicht mit einem polyzystischen Ovarialsyndrom zusammenhängen
·Thrombophlebitis, aktive thromboembolische Erkrankungen
·Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom
·gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache
·Tumore des Hypothalamus oder der Hypophyse
·Hyperprolaktinämie
·nicht behandelte Dysfunktion der Schilddrüse oder der Nebenniere
·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Schwangerschaft, Stillzeit)
·Kinder und Jugendliche
·Überempfindlichkeit gegenüber Gonadotropinen (hMG, FSH, hCG) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
Ovitrelle darf ausserdem nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann, wie z.B. bei:
·primärer Ovarialinsuffizienz
·Missbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen
·fibrösen Tumoren des Uterus, die eine Schwangerschaft unmöglich machen
·Frauen nach der Menopause.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, sollten die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Insbesondere sollten die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyperprolaktinämie und Tumoren der Hypophyse und des Hypothalamus untersucht und ggf. entsprechend behandelt worden sein.
Bei Patientinnen, die an einer klinisch relevanten systemischen Erkrankung leiden, bei der eine Schwangerschaft zu einer Verschlechterung des Zustandes führen könnte, müssen vor Gabe von Ovitrelle besondere Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)
Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten ovariellen Stimulation zu erwarten. Bei zu starker Stimulation kann es jedoch zu einem OHSS kommen. Dieses umfasst eine deutliche Vergrösserung der Ovarien, hohe Sexualhormonspiegel im Serum und eine Zunahme der Gefässpermeabilität, die zu einer Flüssigkeitsansammlung im Peritonealraum, in der Pleurahöhle und in seltenen Fällen in der Perikardhöhle führen kann.
Ein OHSS tritt in der Regel 1-2 Wochen nach der Injektion von Ovitrelle und der Ovulation ein.
Ein OHSS kann in unterschiedlichen Schweregraden auftreten:
Ein leichtes OHSS geht mit Unterleibsschmerzen und anderen abdominalen Beschwerden sowie mit einer Vergrösserung der Ovarien einher. Bei einem mittelschweren OHSS können zusätzlich Übelkeit, Erbrechen, Ascites (sonographisch nachweisbar) und eine deutliche Vergrösserung der Ovarien auftreten.
Bei einem schweren OHSS (ca. 1 % aller Fälle) können folgende Symptome beobachtet werden: starke Vergrösserung der Ovarien, aufgeblähtes Abdomen, Unterleibsschmerzen, Gewichtszunahme, Dyspnoe und Oligurie sowie gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hyperaldosteronismus, Hyperkoagulabilität, Ascites, Hämoperitoneum, Pleuraergüssen und akuten respiratorischen Beschwerden kommen. In sehr seltenen Fällen können bei einem schweren OHSS Ovarialtorsion oder thromboembolische Ereignisse (wie Lungenembolie, ischämischer Schlaganfall oder Herzinfarkt) als Komplikationen auftreten.
Unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung eines OHSS sind u.a. höhere Dosen exogener Gonadotropine, eine hohe Anzahl sich in ART-Zyklen entwickelnder Ovarialfollikel und Oozyten, hohe absolute oder schnell ansteigende Estradiolspiegel im Serum, frühere OHSS-Episoden, polyzystisches Ovarialsyndrom, junges Lebensalter und geringe Körpermasse.
Da sich ein OHSS schnell (innerhalb von 24 Stunden bis hin zu einigen Tagen) zu einem ernsten medizinischen Notfall entwickeln kann, muss eine sorgfältige Überwachung der Patientin während der Behandlung und für mindestens zwei Wochen nach der hCG-Gabe gewährleistet sein.
Um das Risiko für ein OHSS zu verringern, werden die Einhaltung der empfohlenen Dosierung sowie eine sonographische Überwachung des Follikelwachstums und Bestimmungen der Estradiolspiegel im Serum empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für ein OHSS erhöht bei Estradiolspiegeln im Serum von > 900 pg/ml (3'300 pmol/l) und bei mehr als drei Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14 mm. Bei der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn ein Estradiolspiegel im Serum von > 3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm vorliegen. Wenn der Estradiolspiegel im Serum höher ist als 5'500 pg/ml (20'200 pmol/l) und die Gesamtzahl der Follikel 40 oder mehr beträgt, sollte kein hCG verabreicht werden.
Ein OHSS kann schwerer und langwieriger verlaufen, wenn eine Schwangerschaft eintritt. Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung hingegen selten zu einem OHSS. Bei Hinweisen auf eine ovarielle Hyperstimulation wird daher empfohlen, kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder geeignete Kontrazeptionsmethoden anzuwenden.
Bei einem leichten oder mittelschweren OHSS ist im allgemeinen eine Überwachung der Patientin ausreichend. Im Falle eines schweren OHSS muss die Gonadotropinbehandlung abgebrochen, die Patientin hospitalisiert und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Die Behandlung des OHSS erfolgt symptomatisch. Insbesondere muss auf einen Ausgleich des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts geachtet werden.
Mehrlingsschwangerschaften
Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Häufigkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht.
Mehrlingsschwangerschaften, insbesondere höhergradige, können ein erhöhtes Risiko für die Mutter und den Geburtsverlauf darstellen.
Die Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften nach Verabreichung von FSH/hCG oder hMG/hCG beträgt ca. 20 %. Bei den meisten Mehrfachkonzeptionen handelt es sich jedoch um Zwillingskonzeptionen.
Um das Risiko einer höhergradigen Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird eine sorgfältige Überwachung des ovariellen Ansprechens empfohlen. Bei Patientinnen, die sich einer ART unterziehen, hängt das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft vorwiegend von der Anzahl der eingesetzten Embryonen, deren Qualität und dem Alter der Patientin ab.
Ektopische Schwangerschaften
Bei Frauen mit vorausgehenden Tubenerkrankungen besteht das Risiko einer ektopischen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch eine Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Prävalenz ektopischer Schwangerschaften nach ART in einer solchen Population war Berichten zufolge jedoch höher als in der Allgemeinbevölkerung.
Fehlgeburten
Die Inzidenz von Fehlgeburten ist bei Patientinnen, die sich einer Stimulationsbehandlung oder einer ART unterziehen, höher als in der Durchschnittsbevölkerung.
Kongenitale Missbildungen
Die Prävalenz kongenitaler Missbildungen kann nach einer ART etwas höher liegen als nach spontaner Konzeption. Dies wird auf Unterschiede in den Eigenschaften der Eltern (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und die höhere Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften zurückgeführt.
Thromboembolische Ereignisse
Das Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Ereignisse ist während und nach einer Behandlung mit Gonadotropinen (einschliesslich hCG) erhöht. Über solche Ereignisse wurde sowohl im Zusammenhang mit einem OHSS als auch unabhängig davon berichtet. Ein erhöhtes Risiko besteht insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren wie Thrombophilie, Adipositas oder positiver Eigen- oder Familienanamnese (d.h. thromboembolischen Ereignissen in jungen Jahren bei einem Geschwister oder Elternteil). In solchen Fällen sollte daher eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Es muss aber darauf hingewiesen werden, dass auch während einer Schwangerschaft die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse erhöht ist.
Neoplasien der Sexualorgane
Es liegen Berichte sowohl über gutartige als auch über bösartige Tumoren der Ovarien und anderer Sexualorgane bei Frauen vor, die sich mehreren Zyklen einer Infertilitätsbehandlung unterzogen haben. Bisher ist nicht bekannt, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht.
Beeinträchtigung von Schwangerschaftstests
Die Patientin soll darauf hingewiesen werden, dass nach Anwendung von Ovitrelle die immunologische Bestimmung von hCG in Serum und Urin bis zu 10 Tage lang beeinträchtigt sein und möglicherweise zu einem falsch-positiven Schwangerschaftstest führen kann.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit hCG durchgeführt. Aus der klinischen Anwendung sind keine relevanten Wechselwirkungen bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
In Anbetracht der Indikation ist Ovitrelle nicht während der Schwangerschaft und der Stillzeit anzuwenden.
Es wurden keine Reproduktionsstudien mit Choriogonadotropin alfa bei Tieren durchgeführt (siehe Präklinische Daten). Erfahrungen mit einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.
Stillzeit
Ovitrelle darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Es gibt keine Daten darüber, ob Choriogonadotropin alfa in die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Es ist zu erwarten, dass das Sicherheitsprofil von Ovitrelle jenem von urinärem hCG sehr ähnlich ist, ausgenommen bezüglich Reaktionen an der Injektionsstelle.
In vergleichenden klinischen Studien mit verschiedenen Dosierungen von Ovitrelle wurde dosisabhängig über ein OHSS berichtet.
Ein OHSS trat bei etwa 4 % der mit Ovitrelle behandelten Patientinnen auf. Ein schweres OHSS wurde bei weniger als 0.5 % der Patientinnen beobachtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
In klinischen Studien zum Vergleich der subkutanen Anwendung von Ovitrelle mit jener von urinärem hCG zeigten 12.8 % der mit Ovitrelle behandelten Patientinnen Reaktionen an der Injektionsstelle. Von den mit urinärem hCG-behandelten Patientinnen zeigten 25.3 % Reaktionen an der Injektionsstelle. Während der Marktüberwachung wurde über einzelne generalisierte allergische Reaktionen berichtet.
Ektope Schwangerschaft, Torsion der Ovarien und andere Komplikationen, die bei Patientinnen nach hCG-Anwendung berichtet wurden, werden als allgemeine Folge einer ART angesehen.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden nach Verabreichung von Ovitrelle beobachtet:
Untenstehend aufgeführte unerwünschte Wirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens wie folgt klassifiziert:

Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: leichte bis schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Hautausschlag, anaphylaktischer Reaktionen und Schock
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Schwindel, Schlaflosigkeit
Gefässerkrankungen
Sehr selten: Thromboembolien
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: aufgeblähtes Abdomen, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen
Gelegentlich: Diarrhoe und andere abdominale Beschwerden
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie, Harnwegsinfektion
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: leichtes oder mässiges OHSS
Gelegentlich: schweres OHSS
Nicht bekannt: Schmerzen in den Brüsten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (12.8 %; z.B. Erytheme, Schwellung, Schmerzen oder Hämatom)
Häufig: lokale Hautreaktionen/ Schmerzen an der Injektionsstelle
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.
Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass eine Überdosis Ovitrelle ein ovarielles Hyper-stimulationssyndrom (OHSS) auslösen könnte (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G03GA08
Wirkungsmechanismus
Ovitrelle enthält Choriogonadotropin alfa, welches durch rekombinante DNA-Technik hergestellt wird. Choriogonadotropin bindet in ovariellen Thekazellen (und Granulosazellen) und testikulären Leydig-Zellen an den LH/hCG-Rezeptor, einen gemeinsamen transmembranen Rezeptor für hCG und luteinisierendes Hormon.
Pharmakodynamik
Wesentliche pharmakodynamische Aktivitäten bei Frauen sind die Fortsetzung der Meiose der Oozyten, Follikelsprung (Ovulation), Bildung des Corpus luteum und die Produktion von Progesteron und Estradiol durch das Corpus luteum.
Choriogonadotropin wirkt bei Frauen als Ersatz für die LH-Ausschüttung, welche die Ovulation auslöst.
Klinische Wirksamkeit
In vergleichenden klinischen Studien erwies sich die Verabreichung einer Dosis von 250 Mikrogramm Ovitrelle für die Induktion der abschliessenden Follikelreifung und frühen Luteinisierung bei assistierten Reproduktionstechniken als gleich wirksam wie 5000 IE und 10000 IE urinäres hCG und für die Ovulationsinduktion als gleich wirksam wie 5000 IE urinäres hCG.
Bislang fanden sich beim Menschen keine Hinweise auf eine Antikörperbildung gegenüber Ovitrelle. Die klinischen Untersuchungen bei Frauen für die Indikationen ART und Anovulation waren auf einen Behandlungszyklus beschränkt. Eine wiederholte Ovitrelle-Exposition wurde nur an männlichen Probanden untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption
In verschiedenen Studien wurde die mediane tmax zwischen 12 und 24 Stunden nach subkutaner Verabreichung erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit bei Frauen beträgt etwa 40 %.
Im Immunoassay wird nach wiederholter Gabe alle 48 Stunden Choriogonadotropin alfa 1.7-fach akkumuliert und erreicht das Verteilungsgleichgewicht (Steady-state) innerhalb von 4 Tagen.
Distribution
Nach intravenöser Gabe wird Choriogonadotropin alfa mit einer Verteilungshalbwertszeit von 4.5 Stunden im Extrazellularraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 5.2 l.
Metabolismus
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Choriogonadotropin alfa anders metabolisiert wird als endogenes hCG.
Elimination
Nach subkutaner Gabe erfolgt die Elimination von Choriogonadotropin alfa biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit von 4.4 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von etwa 30 Stunden. Die Gesamtclearance beträgt 0.2 l/h.
Ein Zehntel der verabreichten Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Präklinische Daten zur Sicherheit zeigen keine intrinsische Toxizität von Choriogonadotropin alfa.
Karzinogenität
Studien zum karzinogenen Potential wurden nicht durchgeführt. Dies ist vertretbar in Anbetracht der Proteinnatur des Wirkstoffs und des negativen Testergebnisses der Untersuchungen zur Genotoxizität.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Ovitrelle Injektionslösung in einer Fertigspritze nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Die Fertigspritzen können bis zu 30 Tage unter 25°C, aufbewahrt werden. Danach sind sie zu verwerfen, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
Hinweise für die Handhabung
Die Information für Patientinnen enthält eine detaillierte Beschreibung der Selbstinjektion.
Nur klare Injektionslösung ohne Partikel darf injiziert werden. Ovitrelle Injektionslösung in einer Fertigspritze ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht sofort gebrauchte Lösung ist zu vernichten. Alles ungebrauchte Material muss entsprechend entsorgt werden.

Zulassungsnummer

56364 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 1 Fertigspritze. [A]

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug

Stand der Information

April 2021.