Zusammensetzung

Wirkstoffe : Bupivacaini hydrochloridum anhydricum
Fentanylum ut Fentanyli citras
Hilfstoffe : Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia
Dieses Arzneimittel enthält 875 mg Natrium pro Infusionsbeutel (3,5 mg Natrium pro ml).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Bupivacain 1 mg/ml - Fentanyl 2 mg/ml Sintetica:
1 ml epidurale Infusionslösung enthält 1.0 mg Bupivacaini hydrochloridum anhydricum und 2.0 µg Fentanylum (ut Fentanyli citras).
1 Beutel à 250 ml enthält 250 mg Bupivacaini hydrochloridum anhydricum und 0,5 mg Fentanylum (ut Fentanyli citras).
Bupivacain 1,25 mg/ml - Fentanyl 2 mg/ml Sintetica:
1 ml epidurale Infusionslösung enthält 1.25 mg Bupivacaini hydrochloridum anhydricum und 2.0 µg Fentanylum (ut Fentanyli citras).
1 Beutel à 250 ml enthält 312,5 mg Bupivacaini hydrochloridum anhydricum und 0,5 mg Fentanylum (ut Fentanyli citras).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akute Schmerzbehandlung
- Als epidurale Infusion zur postoperativen Analgesie
- Als epidurale Infusion zur geburtshilflichen Analgesie

Dosierung/Anwendung

Um akuten toxischen Reaktionen vorzubeugen, sollten intravaskuläre Injektionen vermieden werden. Eine vorsichtige Aspiration vor und während der Injektion ist empfehlenswert. Wenn eine hohe Dosis injiziert werden soll, z.B. bei einer Epidural-Blockade, wird eine Test-Dosis von 3–5 ml Bupivacain mit Adrenalin empfohlen. Eine unbeabsichtigte intravaskuläre Injektion wird durch eine vorübergehende Zunahme der Herzschläge erkannt.
Beim Auftreten toxischer Symptome ist die Injektion sofort abzubrechen. Unnötig hohe Dosen von Lokalanästhetika sind zu vermeiden. Das Volumen des verabreichten Arzneimittels bestimmt den Umfang der Anästhesieausdehnung.
Übliche Tagesdosen
Es soll die niedrigste wirksame Dosis gewählt werden.
Erwachsene
Erfahrungen bis heute zeigen, dass eine Verabreichung von 400 mg beim Durchschnitts-Erwachsenen über 24 Stunden gut vertragen wird.
Die folgende Tabelle zeigt die üblichen empfohlenen Dosen. Die klinische Anamnese und der physische Allgemeinzustand des Patienten sind wichtig für die Berechnung der erforderlichen Dosis. Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen sollten als Anwendungsrichtlinien beim Durchschnitts-Erwachsenen angesehen werden.
Bezüglich Wirkungseintritt und Wirkungsdauer gibt es weite individuelle Variationen und es ist unmöglich, exakte Angaben zu machen. Konsultieren Sie die entsprechende Fachliteratur.

Die gesamte Bupivacain Dosis sollte 400 mg / 24 Std nicht überschreiten.
Kinder und Jugendliche
Bupivacain-Fentanyl Sintetica sollte bei Kindern nicht angewendet werden.
Behandlungsziele und Behandlungsunterbrechung
Vor Beginn der Behandlung mit Bupivacain-Fentanyl Sintetica sollte mit dem Patienten eine Behandlungsstrategie einschliesslich Dauer und Zielen der Behandlung gemäss den Leitlinien zur Schmerzbehandlung vereinbart werden. Während der Behandlung sollten Arzt und Patient regelmässigen Kontakt halten, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu beurteilen, das Absetzen des Arzneimittels in Betracht zu ziehen und möglicherweise die Dosierung anzupassen. Wenn ein Patient keine Behandlung mit Bupivacain-Fentanyl Sintetica mehr benötigt, ist es ratsam, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugserscheinungen zu vermeiden (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Wenn die Schmerzen nicht ausreichend kontrolliert werden, sollte die Möglichkeit einer Gewöhnung (Toleranz) oder eines Fortschreitens der Grunderkrankung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Bupivacain, anderen Lokalanästhetika des Amid-Typs, Fentanyl oder anderen Morphinomimetika.
Die allgemeinen Kontraindikationen für die epidurale Anästhesie sollten berücksichtigt werden.
Falls die Injektionsregion eine Infektion aufweist und/oder bei Sepsis, sollte keine Lokalanästhesie durchgeführt werden.
Die epidurale Anästhesie ist bei Patienten mit unbehandelter Hypotonie kontraindiziert.
Fentanyl sollte bei Patienten, die in den vorangegangenen 14 Tagen mit MAO-Inhibitoren behandelt wurden, nicht angewendet werden (Siehe "Interaktionen").
Fentanyl sollte bei Patienten, die eine Atemdepression aufweisen könnten, oder deren Atemreserve deutlich vermindert ist (z.B. komatösen Patienten, die möglicherweise eine Kopfverletzung oder einen Hirntumor haben) nicht angewendet werden. Fentanyl kann den klinischen Verlauf bei Patienten mit Kopfverletzungen verfälschen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bupivacain
Es wurde im Zusammenhang mit der Bupivacain-Verabreichung zur Epiduralanästhesie über Herzstillstand oder Tod berichtet. Trotz entsprechender Massnahmen war eine Reanimation in einigen Fällen schwierig oder unmöglich.
Wie alle für eine Lokalanästhesie verwendeten Mittel kann auch Bupivacain akute toxische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und das kardiovaskuläre System verursachen, wenn es für lokale Anästhesieverfahren eingesetzt wird, die zu hohen Plasmakonzentrationen führen. Dies ist besonders nach einer versehentlichen intravaskulären Applikation der Fall. Im Zusammenhang mit einer hohen systemischen Konzentration von Bupivacain sind ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, plötzlicher kardiovaskulärer Kollaps und Todesfälle berichtet worden.
Regionale Anästhesien sollten nur an Orten mit entsprechender Ausrüstung und Personal durchgeführt werden. Die notwendige Ausrüstung und Medikamente zur Überwachung und notfalls zur Reanimation sollten sofort verfügbar sein. Patienten, bei denen hohe Dosen verwendet werden, sollten in einem optimalen Zustand sein und es sollte vor der Anästhesie ein i.v. Zugang gelegt werden. Der verantwortliche Arzt sollte angemessen geschult und erfahren sein im Umgang mit Diagnosen und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderen Komplikationen (siehe «Überdosierung»).
Um das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen zu reduzieren, ist bei folgenden Patienten spezielle Vorsicht erforderlich:
§Bei älteren Patienten oder Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand.
§Bei Patienten mit partiellem oder komplettem Herzblock, da das Lokalanästhetikum die Erregungsleitung im Myokard beeinflussen kann.
§Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder schweren Nierenfunktionsstörungen.
§Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodarone) behandelt werden, sollten überwacht und ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da die kardialen Wirkungen additiv sein können.
Gewisse lokalanästhesierende Verfahren können, ungeachtet des angewendeten Lokalanästhetikums, mit folgenden ernsten Nebenwirkungen einhergehen:
Zentrale Nervenblockaden können eine kardiovaskuläre Depression hervorrufen, insbesondere bei gleichzeitig vorhandener Hypovolämie. Deshalb sollten Epiduralanästhesien bei Patienten mit beeinträchtigter kardiovaskulärer Funktion nur mit der entsprechenden Vorsicht angewendet werden.
Schwangerschaft und Geburtshilfe siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
Epiduralanästhesie kann zu Hypotonie und Bradykardie führen. Das Risiko für solche Reaktionen kann z.B. durch eine vorherige Auffüllung des Kreislaufes oder durch Injizieren eines Vasopressors verringert werden. Eine Hypotonie sollte sofort behandelt werden mit z.B. 5–10 mg Ephedrin i.v., wobei diese Behandlung wenn nötig wiederholt werden sollte.
Fentanyl
Arzneimittelabhängigkeit und Missbrauchspotenzial
Der wiederholte Konsum von Opioiden kann zur Entwicklung von Toleranz und physischer und/oder psychischer Abhängigkeit führen. Nach der Einnahme von Opioiden kann die Entwicklung einer iatrogenen Abhängigkeit beobachtet werden. Wie andere Opioide kann Bupivacain-Fentanyl Sintetica missbraucht werden und alle Patienten, die Opioide erhalten, sollten auf Anzeichen von Missbrauch und Abhängigkeit überwacht werden. Patienten mit einem erhöhten Risiko für Opioidmissbrauch können zwar angemessen mit Opioiden behandelt werden, sollten jedoch zusätzlich auf Anzeichen von unsachgemässem Gebrauch, Missbrauch oder Abhängigkeit überwacht werden. Die wiederholte Anwendung von Bupivacain-Fentanyl Sintetica kann eine Opioidkonsumstörung (OUD) auslösen. Der Missbrauch oder absichtliche unsachgemässe Gebrauch von Bupivacain-Fentanyl Sintetica kann zu einer Überdosierung und/oder zum Tod führen. Das Risiko, eine OUD zu entwickeln, ist bei Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister) von Substanzkonsumstörungen (einschliesslich Alkohol), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. schwere Depressionen, Angstzustände und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese erhöht. Achten Sie auf Anzeichen von Drogensuchverhalten (z. B. vorzeitige Aufforderung zur Nachfüllung von Rezepten). Dazu gehört die Kontrolle der gleichzeitigen Einnahme von Opioiden und psychoaktiven Medikamenten (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidkonsumstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.
Atemdepression
Wie bei allen Opioiden besteht bei der Anwendung von Bupivacain-Fentanyl Sintetica das Risiko einer klinisch signifikanten Atemdepression. Wenn die Atemdepression nicht sofort erkannt und behandelt wird, kann sie zu Atemstillstand und Tod führen. Abhängig vom klinischen Zustand des Patienten kann die Behandlung der Atemdepression eine engmaschige Überwachung, unterstützende Massnahmen und die Verabreichung von Opioidantagonisten umfassen. Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Atemdepressionen können jederzeit während der Behandlung auftreten, aber das Risiko ist zu Beginn der Behandlung und nach einer Dosiserhöhung am grössten.
Dabei ist zu beachten, dass die Atemdepression länger als die Wirkung des Antagonisten andauern kann. Bei einer tiefen Analgesie kann die Atemdepression bis in die postoperative Phase andauern oder dort wieder auftreten. Deshalb sollten die Patienten ständig überwacht werden und es sollten eine Reanimationsausrüstung und ein Opioid-Antagonist zur Verfügung stehen.
Schlafbedingte Atmungsstörungen
Opioide können schlafassoziierte Atmungsstörungen verursachen, einschliesslich zentraler Schlafapnoe (CSA) und schlafbedingter Hypoxämie. Opioidkonsum erhöht das Risiko für SCA dosisabhängig. Bei Patienten mit SCA sollte eine Verringerung der Gesamtdosis von Opioiden in Betracht gezogen werden.
Gleichzeitige Einnahme von Substanzen mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Benzodiazepinen oder anderen Substanzen mit einer dämpfenden Wirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS) kann zu erheblicher Sedierung, Atemdepression, Koma oder Tod führen. Angesichts dieser Risiken sollten Opioide nur bei Patienten, für die keine andere Behandlungsoption verfügbar ist, gleichzeitig mit Benzodiazepinen oder anderen ZNS-dämpfenden Medikamenten verabreicht werden. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Bupivacain-Fentanyl Sintetica gleichzeitig mit Benzodiazepinen oder anderen ZNS-depressiven Arzneimitteln zu verschreiben, sollte die minimale wirksame Dosierung und die kürzestmögliche Dauer der Begleittherapie gewählt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung überwacht werden (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
Versehentliche Exposition
Patienten und Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass Bupivacain-Fentanyl Sintetica einen Wirkstoff in einer Konzentration enthält, die insbesondere für Kinder tödlich sein kann. Daher sollten sie aufgefordert werden, alle Dosiereinheiten ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren und geöffnete oder nicht verwendete Einheiten ordnungsgemäss zu entsorgen.
Opioid-Entzugssyndrom bei Neugeborenen
Eine längere Anwendung von Bupivacain-Fentanyl Sintetica während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen zu einem Opioidentzugssyndrom führen, das lebensbedrohlich sein kann, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Behandlung sollte gemäss den von Neonatologie-Spezialisten erstellten Protokollen durchgeführt werden. Wenn es notwendig ist, Opioide bei einer schwangeren Frau über einen längeren Zeitraum anzuwenden, sollte die Patientin über das Risiko eines Opioid-Entzugssyndroms beim Neugeborenen informiert werden und dass gegebenenfalls eine geeignete Behandlung verfügbar ist.
Hyperalgesie
Opioid-induzierte Hyperalgesie tritt auf, wenn ein Analgetikum auf Opioidbasis paradoxerweise zu erhöhten Schmerzen oder Schmerzempfindlichkeit führt. Dies unterscheidet sich von der Entwicklung einer Toleranz, die höhere Dosen von Opioiden erfordert, um eine bestimmte Wirkung aufrechtzuerhalten. Zu den Symptomen einer opioidinduzierten Hyperalgesie gehören erhöhte Schmerzen bei Erhöhung der Opioiddosis, abnehmende Schmerzen bei reduzierter Opioiddosis oder Schmerzen bei normalerweise nicht schmerzhaften Reizen (Allodynie). Bei Verdacht auf eine opioidinduzierte Hyperalgesie sollte eine Reduzierung der Opioiddosis oder eine rotierende Opioide in Betracht gezogen werden.
Nebenniereninsuffizienz
Opioide können eine reversible Nebenniereninsuffizienz verursachen, die eine Überwachung und Glukokortikoidersatztherapie erfordert. Symptome einer Nebenniereninsuffizienz können Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel oder niedriger Blutdruck sein.
Verminderte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin
Langfristiger Opioidkonsum kann mit einem verringerten Sexualhormonspiegel und einem erhöhten Prolaktinspiegel verbunden sein. Zu den Symptomen gehören geringe Libido, Impotenz oder Amenorrhoe.
Oddi-Schliessmuskelkrampf/Pankreatitis
Opioide können Funktionsstörungen und Krämpfe des Schliessmuskels von Oddi verursachen, was den intrabiliären Druck und das Risiko von Gallengangssymptomen und Pankreatitis erhöht.
Es können nicht-epileptische myoklonische Bewegungen auftreten.
Fentanyl kann Muskelrigidität (darunter auch Thoraxrigidität) bewirken, welche durch eine der folgenden Massnahmen verhindert werden kann: Prämedikation mit Benzodiazepinen und Verabreichung von Muskelrelaxantien.
Bradykardie oder möglicherweise Asystolie können auftreten, wenn dem Patienten eine ungenügende Menge eines Anticholinergikums verabreicht wurde, oder wenn Fentanyl mit einem nicht vagolytischen Muskelrelaxans kombiniert wurde. Eine Bradykardie kann mit Atropin behandelt werden.
Opioide können Hypotonie, speziell bei hypovolämischen Patienten, auslösen. Ergreifen Sie geeignete Massnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks.
Wenn Fentanyl zusammen mit einem Neuroleptikum angewendet wird, steigt das Risiko einer Hypotonie. Zudem können Neuroleptika extrapyramidale Symptome verursachen, welche mit einem Antiparkisonmittel behandelt werden können.
Dieses Arzneimittel enthält 875 mg Natrium pro Infusionsbeutel; dies entspricht 44 % (bzw. 3,5 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,2 %) der maximalen täglichen Zufuhr von 2 g Natrium für Erwachsene laut WHO-Empfehlung.

Interaktionen

Bupivacain
Bupivacain sollte vorsichtig angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika erhalten oder Wirkstoffe die mit Lokalanästhetika vom Amid-Typ strukturverwandt sind (Antiarrhythmika wie z.B. Lidocain, Mexiletin und Tocainid), weil sich deren systemische toxische Wirkungen addieren.
Spezifische Interaktionsstudien mit Bupivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodarone) wurden nicht durchgeführt, jedoch ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Toxizität im Zentralnervensystem ist eine gestaffelte Antwort mit Symptomen und Anzeichen von steigender Heftigkeit. Erste Anzeichen dafür sind: zirkumorale Parästhesien, Betäubung der Zunge, Schwindel, Hyperacusia und Tinnitus. Sehstörungen und Muskelzucken sind ernster und gehen generalisierten Krämpfen voraus. Diese Anzeichen dürfen nicht irrtümlicherweise mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Es könnten Bewusstlosigkeit und grosse Anfälle von Krämpfen folgen, welche von ein paar Sekunden bis zu mehreren Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten rasch auf, gefolgt von Krämpfen wegen der zunehmenden Muskelaktivität, zusammen mit der Interferenz von normaler Atmung und Verlust der Luftwege. In schweren Fällen kann Apnoe auftreten. Azidose erhöht die toxische Wirkung von Lokalanästhetika.
Wiederherstellung ist der Neuverteilung der lokalanästhetischen Arzneimittel vom Zentralnervensystem und dem Stoffwechsel zuzuschreiben. Eine Wiederherstellung kann schnell eintreten, wenn nicht grosse Mengen des Arzneimittels injiziert wurden.
In schweren Fällen können Wirkungen auf das kardiovaskuläre System gesehen werden.
Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können als Resultat von hohen systemischen Konzentrationen auftreten.
Kardiovaskuläre toxische Wirkungen werden im Allgemeinen durch Anzeichen von Toxizität im Zentralnervensystem eingeleitet, wenn der Patient nicht eine Vollnarkose erhält oder stark sediert wird mit Medikamenten, wie Benzodiazepine oder Barbituraten.
Kardiovaskuläre toxische Reaktionen treten in der Regel spät auf und sind begleitet von einer Depression des Reizleitungssystems von Herz und Myokard. Dies führt zu einem verminderten Herzvolumen, Hypotonie, Herzblock, Bradykardie, und in einigen Fällen zu ventrikulären Arrhythmien, einschliesslich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Herzstillstand. Oft werden die kardiovaskulären toxischen Symptome von schweren toxischen ZNS-Reaktionen wie z.B. Konvulsionen begleitet.
Nach sehr schneller intravenöser Bolusinjektion kann eine so hohe Blutkonzentration von Bupivacain in den Koronargefässen erreicht werden, dass ein Einfluss auf die Zirkulation allein oder auch gefolgt von ZNS-Effekten auftreten kann. Dadurch kann eine Myokarddepression auftreten als erstes Symptom einer Intoxikation.
In seltenen Fällen trat Herzstillstand ohne prodromale ZNS-Reaktionen auf. Bei tief sedierten Patienten oder bei Patienten unter Vollnarkose können vorangehende prodromale ZNS-Reaktionen ausbleiben.
Fentanyl
Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNS-beeinflussender Medikamente, z. B. anderer Opioide, Beruhigungsmittel wie Benzodiazepine oder Hypnotika, Vollnarkosemittel, Phenothiazin, Beruhigungsmittel, Muskelrelaxanzien, beruhigende Antihistaminika, Gabapentinoide (Gabapentin und Pregabalin) und Alkohol, kann additive depressive Wirkungen haben, die zu Atemdepression, Hypotonie, schwerer Sedierung oder Koma führen und manchmal sogar tödlich sein können (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“").
Fentanyl ist eine Substanz, die einer hohen Clearance unterliegt. Sie wird schnell und extensiv, hauptsächlich über das Cytochrom P 3A4 metabolisiert.
Oral verabreichtes Ritonavir, einer der potentesten CYP3A4-Hemmer, reduziert die Clearance von Fentanyl i.v. und verlängert seine Halbwertszeit. Wird Fentanyl i.v. als Einmaldosis gleichzeitig mit einem potenten CYP3A4-Hemmer wie Ritonavir verabreicht, muss der Patient speziell überwacht und betreut werden.
Es ist empfehlenswert, die Verabreichung von MAO-Inhibitor zwei Wochen vor dem Eingriff abzusetzen.
Das Serotonin-Syndrom kann auftreten, wenn Opioide gleichzeitig mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder serotonergen Wirkstoffen wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) oder trizyklischen Antidepressiva verabreicht werden. Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms gehören Bewusstseinsveränderungen, Instabilität des autonomen Nervensystems, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Eine längere Anwendung von Bupivacain-Fentanyl Sintetica während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen zu einem Opioidentzugssyndrom führen, das lebensbedrohlich sein kann, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Behandlung sollte gemäss den von Neonatologie-Spezialisten erstellten Protokollen durchgeführt werden. Wenn es notwendig ist, Opioide bei einer schwangeren Frau über einen längeren Zeitraum anzuwenden, sollte die Patientin über das Risiko eines Opioid-Entzugssyndroms beim Neugeborenen informiert werden und dass gegebenenfalls eine geeignete Behandlung zur Verfügung steht (siehe auch Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Bupivacain und Fentanyl bei Schwangeren. Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Fentanyl passiert die Plazenta. Das fötale Atemzentrum reagiert speziell empfindlich auf die Wirkung von Opiaten und verwandten Substanzen. Ein Antidot sollte deshalb bereit sein, weil beim Neugeborenen das Risiko einer langanhaltenden Atemdepression besteht.
In tierexperimentellen Studien mit Buipivacain zeigten sich embryo-/foetotoxische Wirkungen (siehe Kapitel «Präklinische Daten»).
Bupivacain passiert die Plazenta mittels einfacher Diffusion. Die Konzentration im embryonalen/foetalen Kreislauf beträgt abhängig von der maternalen Serumkonzentration 0,14–0,6 µg/ml.
Als mögliche Komplikation des Einsatzes von Bupivacain in der Geburtshilfe ist das Auftreten einer arteriellen Hypotension bei der Mutter anzusehen.
Nach Gabe von Bupivacain unter der Geburt kann es zu neurophysiologischen Beeinträchtigungen des Neugeborenen kommen.
Bei der Gabe von Bupivacain unter der Geburt (Epiduralanästhesie) sind beim Neugeborenen dosisabhängige Grade von Zyanose und neurologische Auffälligkeiten (unterschiedliche Grade der Wachheit und der visuellen Wahrnehmung) aufgetreten. Letztere dauerten die ersten Lebenswochen an.
Eine Periduralanästhesie mit Bupivacain unter der Geburt ist kontraindiziert, wenn massive Blutungen drohen oder bereits vorhanden sind (beispielsweise bei tiefer Implantation der Plazenta oder nach vorzeitiger Plazentaablösung).
Stillzeit
Bupivacain und Fentanyl können in kleinen Mengen in die Muttermilch übergehen. Daher sollte die Risiko-Nutzen-Bilanz des Stillens während 24 Stunden nach der Anwendung des Arzneimittels individuell bewertet werden.
Fertilität
Tierstudien mit Fentanyl zeigten eine gewisse Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bupivacain-Fentanyl Sintetica kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
Beim Führen und Lenken von Maschinen muss beachtet werden, dass es in Abhängigkeit von der Dosierung der Lokalanästhetika, zu leichten Konzentrations- und Koordinationsstörungen sowie vorübergehender beeinträchtigter Fortbewegungsfähigkeit kommen kann.
Deshalb ist entsprechend Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Bupivacain
Das Sicherheitsprofil von Bupivacain ist vergleichbar mit dem anderer intrathekal applizierter Lokalanästhetika mit Langzeitwirkung.
Die durch das Arzneimittel per se verursachten unerwünschten Wirkungen lassen sich nur schwer unterscheiden von:
physiologischen Wirkungen einer Nervenblockade (z.B. Blutdruckabfall, Bradykardie),
-Ereignissen, die direkt oder indirekt durch die Punktion hervorgerufen wurden (z.B. Nerventrauma, epiduraler Abszess),
Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10‘000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Parästhesie, Schwindel.
Gelegentlich: Anzeichen und Symptome einer ZNS Toxizität (Konvulsionen, Parästhesia circumoralis, Taubheit der Zunge, Hyperacusia, Sehstörungen, Bewusstseinsverlust, Tremor, leichte Verwirrtheit, Tinnitus, Stottern).
Selten: Neuropathie, periphere Nervenverletzung, Arachnoiditis, Parese, Paraplegie.
Augenerkrankungen
Selten: Doppeltsehen.
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie.
Selten: Herzstillstand, kardiale Arrhythmien, Kammerflimmern.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie.
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Atemdepression.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea.
Häufig: Erbrechen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Urinretention.
Fentanyl
Im Zusammenhang mit der intravenösen Gabe von Fentanyl sind die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet worden:
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Allergische Reaktionen (Anaphylaxis, Bronchospasmus, Pruritus, Urticaria).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Somnolenz.
Häufig: Verwirrtheit, Depressionen, Anorexie, Angstzustände, Halluzinationen.
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Agitation, Euphorie, Amnesie.
Häufigkeit nicht bekannt: Abhängigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Muskelrigidität (auch Thoraxmuskeln, s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), myoklonische Bewegungen, Schwindel.
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie, Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Apnö, Atemdepression.
Gelegentlich: Laryngospasmus.
Häufigkeit nicht bekannt: Zentrales Schlafapnoe-Syndrom.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen.
Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis.
Hepatobiliäre Störungen
Häufigkeit nicht bekannt: Krampf des Schliessmuskels von Oddi.
Seltene Fälle von Asystolie wurden beobachtet.
Secondary rebound Atemdepression nach Operationen wurden in vereinzelten Fällen gemeldet.
Wenn Fentanyl zusammen mit einem Neuroleptikum angewendet wird, können folgende unerwünschten Wirkungen auftreten: Frieren und/oder Frösteln, Rastlosigkeit, postoperative Halluzinationen und extrapyramidale Symptome.
Wie bei anderen Opioid-Analgetika können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit bei wiederholter Anwendung von Fentanyl entwickeln.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bupivacain
Anzeichen und Symptome
Akute systemische Toxizität
Systemische toxische Reaktionen betreffen vor allem das Zentralnerven- und Herz-Kreislauf-System.
Solche Reaktionen werden durch hohe Plasmakonzentrationen von Lokalanästhetika verursacht, welche:
unbeabsichtigt intravaskulär oder überdosiert verabreicht werden
oder besonders schnell von stark vaskularisierten Regionen absorbiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
ZNS-Reaktionen sind ähnlich bei allen Lokalanästhetika des Amid-Typs, während kardiale Reaktionen quantitativ und qualitativ mehr vom Arzneimittel abhängen.
Irrtümlicherweise intravaskulär verabreichte Lokalanästhetika können umgehend (innerhalb von Sekunden bis wenigen Minuten) systemisch toxische Reaktionen hervorrufen. Im Fall einer Überdosierung, erscheinen diese Reaktionen wegen dem langsameren Anstieg der Blutkonzentration von Lokalanästhetika später (15–60 Minuten nach einer Injektion).
Toxizität des Zentralnervensystems
Diese verläuft stufenweise mit Anzeichen von zunehmendem Schweregrad. Anfangssymptome wie gewöhnlich leichte Verwirrtheit, circumorale Parästhesien, Taubheit der Zunge, Hyperacusia, Tinnitus und Sehstörungen. Dysarthrie, Muskelzucken, Tremor sind schwerwiegender und können die Vorläufer allgemeiner Krämpfe sein. Diese Anzeichen dürfen nicht mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Bewusstlosigkeit und epileptische Krämpfe (Grand Mal) können folgen, welche von einigen Sekunden bis zu mehreren Minuten dauern können.
Hyperkapnie und Hypoxie treten während den Krämpfen auf Grund erhöhter Muskelaktivität und Beeinträchtigung der Atmung schnell auf. In schweren Fällen kann Apnoe auftreten. Die Azidose, Hyperkaliämie und Hypoxie vergrössern und verlängern die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika.
Die Erholung erfolgt nach der Neuverteilung des Lokalanästhetikums aus dem Zentralnervensystem und der darauffolgenden Metabolisierung und Ausscheidung. Falls nicht grosse Mengen des Lokalanästhetikums injiziert wurden, kann die Erholung schnell erfolgen.
Kardiovaskuläre Toxizität
Den schwerwiegenderen kardiovaskulären toxischen Wirkungen gehen Anzeichen von zentralnervöser Toxizität voraus, ausser der Patient erhält ein allgemeines Anästhetikum.
Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und Herzstillstand können, als Resultat hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika, auftreten.
In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand ohne prodromale ZNS Anzeichen aufgetreten.
Behandlung der akuten Toxizität
Bei Anzeichen von akuter systemischer Toxizität, sollte die Injektion des Lokalanästhetikums sofort unterbrochen werden.
Wenn eine kardiovaskuläre Depression (Hypotonie, Bradykardie) offensichtlich ist, sollte für eine Volumenzufuhr i.v. gesorgt und Ephedrin 5–10 mg i.v. verabreicht werden; wenn nötig nach 2–3 Minuten wiederholt werden. Eine Bradykardie wird mit Atropin 0,5–1,0 mg i.v. behandelt. Falls ein Herzstillstand eintreten sollte, können lang andauernde Reanimationsmassnahmen notwendig sein.
Sollte ein Kreislaufzusammenbruch auftreten, ist eine rasche kardiopulmonale Reanimation erforderlich. Optimale Sauerstoffzufuhr, Beatmung und Kreislaufunterstützung sowie Behandlung der Azidose sind lebenswichtig. Adrenalin (0,1–0,2 mg i.v. oder intrakardial) sollte so schnell wie möglich verabreicht und wenn nötig wiederholt werden.
Wenn Krämpfe auftreten, sollte das Behandlungsziel sein:
Die Sauerstoffzufuhr beibehalten. Stoppen der Krämpfe und unterstützen des Kreislaufs, wenn nötig müssen zusätzlich Maske und Beutel oder eine tracheale Intubation eingesetzt werden. Ein krampflösendes Mittel sollte i.v. gegeben werden, wenn die Krämpfe sich nicht spontan innert 15–20 Sekunden lösen. Thiopental-Natrium 1–3 mg/kg i.v. unterbindet die Krämpfe schnell. Als weitere Möglichkeit kann Diazepam 0,1 mg/kg i.v. verabreicht werden, obwohl seine Wirkung langsam eintritt. Anhaltende Krämpfe können die Atmung und die Sauerstoffaufnahme des Patienten gefährden. Die Injektion eines Muskelrelaxantiums (z.B. Succinylcholin 1 mg/kg) wird die Krämpfe schnell stoppen, so dass die Atmung erleichtert und die Sauerstoffaufnahme kontrolliert werden kann. In solchen Fällen muss eine endotracheale Intubation in Betracht gezogen werden.
Fentanyl
Anzeichen und Symptome
Eine Überdosierung mit Fentanyl manifestiert sich in einer Ausweitung seiner pharmakologischen Wirkungen. Abhängig von der individuellen Empfindlichkeit, wird das klinische Bild hauptsächlich durch den Grad der langanhaltenden Atemdepression bestimmt, welcher zwischen Bradypnoe und Apnoe variiert.
Fälle von toxischer Leukenzephalopathie wurden bei Opioid-Überdosierung beobachtet.
Behandlung
Im Falle einer Hypoventilation oder Apnoe sollte Sauerstoff verabreichet und kontrolliert beatmet werden. Im Falle einer Atemdepression soll ein spezifischer Antagonist (Naloxon) verabreicht werden. Dabei ist zu beachten, dass die Atemdepression länger als die Wirkung des Opiat-Antagonisten anhalten kann. Es kann deshalb notwendig sein, mehrere Dosen des Antagonisten zu verabreichen. Bei gleichzeitig auftretender Muskelrigidität soll ein Muskelrelaxans intravenös verabreicht werden, um die Beatmung zu erleichtern.
Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, und es sollte auf eine ausreichende Körpertemperatur und eine genügende Flüssigkeitsaufnahme geachtet werden. Bei schwerer oder anhaltender Hypotonie sollte die Möglichkeit einer Hypovolämie in Betracht gezogen werden, welche mit einer geeigneten parenteralen Flüssigkeitsverabreichung korrigiert werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

Code ATC : N01AH51
Bupivacain
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Bupivacain ist ein langanhaltendes Lokalanästhetikum vom Amid-Typ, und hat sowohl eine anästhetische wie auch eine analgetische Wirkung.
Es ist ungefähr 4× wirksamer als Lidocain.
Beim Gebrauch von niedrigen Konzentrationen (2,5 mg/ml oder weniger), ist die Wirkung in den motorischen Nervenfasern geringer, und die Dauer der Wirkung kürzer. Niedrige Konzentrationen können jedoch mit Vorteil angewendet werden für verlängerte Schmerzbekämpfung, z.B. bei Wehen oder postoperativ.
Bupivacain (wie andere Lokalanästhetika) bewirkt eine reversible Blockade der Impuls-Ausbreitung entlang der Nervenfasern durch Verhindern des Einstroms von Natriumionen durch die Nervenmembrane.
Lokalanästhetische Arzneimittel können eine ähnliche Wirkung auf reizbare Membrane im Hirn und Myokard haben.
Wenn übermässige Mengen des Arzneimittels rasch in den systemischen Kreislauf gelangen, treten hauptsächlich Symptome und toxische Anzeichen im Bereich des Zentralnervensystems und Herzkreislauf auf.
Der Toxizität (siehe «Überdosierung») im Zentralnervensystem gehen gewöhnlich Herzkreislauf-Wirkungen voraus, welche bei niedrigeren Plasmakonzentrationen auftreten. Unmittelbare Wirkungen von Lokalanästhetika auf das Herz, umfassen langsame Leitung, negative Inotropie und eventuell Herzstillstand.
Indirekte Herzkreislauf-Wirkungen (Hypotonie, Bradykardie) können nach epiduraler oder spinaler Verabreichung abhängig vom Umfang der begleitenden Sympathikusblockade auftreten.
Fentanyl
Fentanyl ist ein potentes Narko-Analgetikum (100× stärker wirksam als Morphin, 700× stärker wirksam als Pethidin), welches die Schmerzempfindung auch bei sehr starken Schmerzen hemmt und zu einer chirurgischen Analgesie führt.
Wie alle Opiatanalgetika kann Fentanyl Atemdepression, Muskelrigidität (darunter Thoraxrigidität), Bradykardie, Euphorie, Miosis und cholinerge Effekte verursachen.
Klinische Wirksamkeit
Es liegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik

Bupivacain
Absorption
Die Plasmakonzentration von Bupivacain ist abhängig von der Dosis, dem Verabreichungsweg und der Vaskularität des Injektionsortes.
Bupivacain zeigt eine komplette und biphasische Absorption aus dem Epiduralraum mit Halbwertszeiten in Bereichen von 7 Minuten und 6 Stunden. Die langsame Absorption ist limitierend in der Elimination von Bupivacain und erklärt warum die scheinbare Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger ist als nach intravenöser.
Distribution
Bupivacain hat einen pKa-Wert von 8,2 und Verteilungskoeffizienten von 346 (25 °C n-Octanol/Phosphat-Pufferlösung pH 7,4). Bupivacain ist fettlöslicher als Lidocain. Bupivacain hat eine totale Plasma-Clearance von 0,58 l/min, ein Distributionsvolumen im Steady State von 73 Liter, eine Eliminationshalbwertszeit von 2,7 Stunden und ein Leber-Ausscheidungsverhältnis von 0,38 nach i.v. Administration bezüglich Abbauprodukt.
Dieses ist hauptsächlich an alpha-1-saures Glykoprotein im Plasma gebunden. Die Plasmabindung beträgt 96%. Bupivacain wird fast vollständig über die Leber metabolisiert und ist empfindlicher auf Änderungen der intrinsischen hepatischen Enzymfunktion als auf die Leberperfusion.
Eine Erhöhung der totalen Plasmakonzentrationen wurde während der kontinuierlichen epiduralen Infusion beobachtet. Dies steht im Zusammenhang mit einer postoperativen Erhöhung des alpha-1-sauren Glykoproteins. Die ungebundene, d.h. die pharmakologisch aktive Konzentration ist vor und nach dem chirurgischen Eingriff ähnlich.
Metabolismus/Elimination
Bupivacain wird extensiv in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch aromatische Hydroxylierung zu 4-Hydroxy-Bupivacain und durch N-Dealkylierung zu Pipecolylxylidin (PPX) beide mittels Cytochrom P4503A4. Ungefähr 1% von Bupivacain wird unverändert im 24 h-Urin ausgeschieden und ungefähr 5% als PPX. Die Plasmakonzentrationen von PPX und 4-Hydroxy-Bupivacain während und nach kontinuierlicher Verabreichung von Bupivacain sind tief verglichen mit dem Hauptwirkstoff.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bupivacain passiert die Plazentaschranke schnell und das Gleichgewicht hinsichtlich der ungebundenen Konzentration wird schnell erreicht. Der Grad der Plasmaproteinbindung ist beim Fetus geringer als bei der Mutter, was zu einer tieferen totalen Plasmakonzentration beim Fetus führt.
Fentanyl
Absorption/Distribution
Die Pharmacokinetik von Fentanyl kann mit einem Drei-Phasen-Modell beschrieben werden, mit einer Distributionsphase von 1.7 Minuten, einer Rückverteilung von 13 Minuten und einer Eliminationshalbwertszeit von 219 Minuten. Das Verteilungsvolumen beträgt 4 l/kg. Fentanyl wird in Muskeln und Fettgewebe akkumuliert und dann langsam ins Blut abgegeben.
Der freie Anteil von Fentanyl erhöht sich mit der Ionisierung des Produktes. Die Veränderungen des pH-Wertes kann die Verteilung von Fentanyl zwischen Plasma und ZNS beeinflussen.
Metabolismus/Elimination
Fentanyl wird hauptsächlich in der Leber durch das CYP3A4 metabolisiert; ca. 75% der verabreichten i.v.-Dosis werden im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form von inaktiven Metaboliten, mit weniger als 10% unverändertem Anteil. Ca. 9% der Dosis werden in den Faeces ausgeschieden, hauptsächlich als Metaboliten.

Präklinische Daten

Bupivacain
Toxizitätsstudien mit Bupivacain ergaben, ausser den Risiken, die auf Grund der pharmakodynamischen Wirkung von Bupivacain bei einer hohen Dosierung zu erwarten sind (z.B. ZNS-Symptome, Kardiotoxiztät), keine weiteren Anhaltspunkte für eine Gefährdung des Menschen.
Mutagenität und Karzinogenität
Eine ausreichende Mutagenitätsprüfung von Bupivacain liegt nicht vor. Eine vorläufige Untersuchung an Lymphozyten von Patienten, die mit Bupivacain behandelt wurden, verlief negativ. Langzeituntersuchungen zum tumorerzeugenden Potential von Bupivacain wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Im Tierversuch ist bei Dosierungen, die dem fünf- bzw. neunfachen der Humandosis entsprachen, bzw. einer Gesamtdosis von 400 mg, eine verminderte Überlebensrate der Nachkommen exponierter Ratten sowie beim Kaninchen nachgewiesen worden. Eine Studie an Rhesusaffen ergab Hinweise auf eine veränderte postnatale Verhaltensentwicklung nach Bupivacainexposition zum Geburtszeitpunkt.
Fentanyl
Mutagenität und Karzinogenität
In-vitro zeigte Fentanyl, wie andere Opioidanalgetika auch, mutagene Wirkungen in Versuchen mit Säugerzellen; dies aber nur in zytotoxischen Konzentrationen und zusammen mit metabolischer Aktivierung. Bei in-vivo Nagetierstudien und bei in-vitro Bakterientests gab Fentanyl keine Hinweise auf Mutagenität. Langzeitstudien am Tier zum tumorerzeugenden Potential von Fentanyl wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Versuche an weiblichen Ratten zeigten eine Embryomortalität und eine Verminderung der Fertilität. Diese Befunde hingen aber mit der Toxizität für die Mutter zusammen und beruhten nicht auf einer direkten Wirkung des Präparates auf den sich entwickelnden Embryo. Es ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Keine alkalischen Lösungen hinzufügen.
Stabilität
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Die Beutel für die epidurale Verabreichung sind für den Einmalgebrauch bestimmt und sollten nicht länger als 24 Stunden verwendet werden. Lösungsreste verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

56'479 (Swissmedic)

Packungen

Bupivacain 1 mg/ml - Fentanyl 2 mg/ml Sintetica:
PP-Infusionsbeutel: 1, 5 x 250 ml. [ A]
Bupivacain 1,25 mg/ml - Fentanyl 2 mg/ml Sintetica :
PP-Infusionsbeutel: 1, 5 x 250 ml. [ A]

Zulassungsinhaberin

Sintetica SA, 6850 Mendrisio

Stand der Information

Februar 2024