Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AE07
Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteasehemmer (PI)
Wirkungsmechanismus
Fosamprenavir wird in vivo durch Phosphatasen in der Zelle oder im Serum rasch zu Amprenavir umgewandelt. Amprenavir ist ein kompetitiver Hemmer der HIV-1-Protease. Amprenavir bindet an das aktive Zentrum der HIV-1-Protease und verhindert dadurch die Prozessierung viraler gag- und gag-pol-Polyproteinvorstufen mit der Folge einer Bildung unreifer, nicht infektiöser Viruspartikel.
Pharmakodynamik
Fosamprenavir zeigt nur geringe oder gar keine antivirale Aktivität in vitro. Die in vitro beobachtete antivirale Aktivität von Fosamprenavir beruht auf der Anwesenheit von Spuren an Amprenavir. Die antivirale Aktivität von Amprenavir in vitro gegen HIV-1 IIIB wurde sowohl an akut und chronisch infizierten lymphoblastischen Zelllinien (MT-4, CEM-CCRF, H9) und an peripheren Blutlymphozyten untersucht. Die 50 %ige Hemmkonzentration (IC50) von Amprenavir liegt im Bereich von 0,012 bis 0,08 µM bei akut infizierten Zellen und beträgt 0,41 µM bei chronisch infizierten Zellen (1 µM = 0,50 µg/ml). In vitro zeigte Amprenavir in Kombination mit den nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) Abacavir, Didanosin und Zidovudin und dem Proteasehemmer Saquinavir synergistische Aktivität gegen HIV-1, und eine additive Wirkung gegen HIV-1 in Kombination mit Indinavir, Nelfinavir und Ritonavir. Der Zusammenhang zwischen der Aktivität von Amprenavir gegen HIV-1 in vitro und der Hemmung der HIV-1-Replikation beim Menschen ist noch nicht definiert.
Die gemeinsame Gabe von Ritonavir mit Fosamprenavir führt zu einer Erhöhung der AUC von Amprenavir im Plasma um etwa das Zweifache und von Cτ,ss um das 4- bis 6-fache im Vergleich zu den Werten nach alleiniger Gabe von Fosamprenavir. Die Gabe von 700 mg Fosamprenavir 2x täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich führt zu minimalen Amprenavir-Plasmaspiegeln (Cmin von 1,74 µg/ml im geometrischen Mittel in der Studie APV30003 bei antiretroviral vorbehandelten Patienten berichtet) oberhalb der in dieser Studie berichteten medianen IC50-Werte (0,008 µg/ml [0,001 – 0,144]).
Resistenz
HIV-1-Isolate mit einer verringerten Empfindlichkeit auf Amprenavir wurden in seriellen Passagen in vitro selektiert. Die verringerte Empfindlichkeit auf Amprenavir war mit einem Virus, das I50V-, I84V-, V32I+I47V- oder I54M-Mutationen entwickelte, assoziiert.
Es wurde keine genotypische oder phänotypische Resistenzentwicklung gegen Amprenavir bei 32 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die 1400 mg Fosamprenavir zusammen mit 200 mg Ritonavir 1x täglich (Studie APV30002) erhalten hatten und virologisches Versagen oder eine persistierende Virusreplikation zeigten, gefunden. Ein signifikant höherer Anteil von mit Nelfinavir behandelten Patienten erwarb primäre und/oder sekundäre Proteasemutationen (Nelfinavir 27/54 (50 %)) (p< 0,001).
Eine Resistenzentwicklung gegen Amprenavir wurde in Virus-Isolaten von mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten, die 1400 mg Fosamprenavir zusammen mit 200 mg Ritonavir 1x täglich oder 700 mg Fosamprenavir zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich (Studie APV30003) erhielten und virologisches Versagen oder eine persistierende Virusreplikation zeigten, gefunden. 58 % (19/33) in der Fosamprenavir-Gruppe im Vergleich zu 25 % (7/28) der Patienten im Lopinavir/Ritonavir-Arm erwarben primäre und/oder sekundäre Proteasemutationen. Die folgenden mit Amprenavir assoziierten Resistenzmutationen entwickelten sich isoliert oder in Kombination: V32I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M und I84V.
Kreuzresistenz
Die Daten sind derzeit zu begrenzt, um einen klinisch relevanten phänotypischen Schwellenwert für Fosamprenavir mit Ritonavir zu bestimmen.
Die Entwicklung einer Kreuzresistenz zwischen Amprenavir und Reverse-Transkriptase-Hemmern ist unwahrscheinlich, da die enzymatischen Angriffspunkte unterschiedlich sind.
Telzir wird wegen des schnellen Auftretens resistenter Viren nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Erfahrung basiert hauptsächlich auf zwei offenen Studien, die im Vergleich zu Nelfinavir an antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten (Studie APV30002) und im Vergleich zu Lopinavir/Ritonavir an antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten (Studie APV30003) durchgeführt wurden. In beiden Studien wurde Fosamprenavir mit Ritonavir zur Boosterung angewendet.
Antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten
In der Studie APV30002 an antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten zeigte die Kombination von Fosamprenavir (1400 mg) 1x täglich mit niedrig dosiertem Ritonavir (200 mg) als Teil einer Dreifachtherapie mit Abacavir (300 mg 2x täglich) und Lamivudin (150 mg 2x täglich) eine ähnliche Wirksamkeit über 48 Wochen im Vergleich zu Nelfinavir (1250 mg) 2x täglich in Kombination mit Abacavir und Lamivudin (300 mg und 150 mg 2x täglich).
Auf Basis des Anteils an Patienten mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln < 400 Kopien/ml nach 48 Wochen (primärer Endpunkt) erwies sich Fosamprenavir mit Ritonavir gegenüber Nelfinavir als nicht unterlegen. In der ITT-Analyse (Wiederanstieg oder Abbruch als Versagen gewertet) erreichten 69 % (221/322) der Patienten unter Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir <400 Kopien/ml im Vergleich zu 68 % (221/327) der Patienten unter Nelfinavir.
Die medianen HIV-1-RNA-Werte im Plasma waren im Telzir-mit-Ritonavir-Arm und im Nelfinavir-Arm in der 48. Woche um 3,1 log10 Kopien/ml bzw. 3,0 log10 Kopien/ml abgefallen.
Die mediane CD4-Zellzahl zu Behandlungsbeginn war in beiden Gruppen niedrig (insgesamt 170 Zellen/mm³). Die CD4-Zellzahlen stiegen sowohl in der Fosamprenavir-mit-Ritonavir-Gruppe als auch in der Gruppe mit Nelfinavir an, wobei die medianen Anstiege über den Ausgangswert hinaus in der 48. Woche vergleichbar waren (+ 203 und + 207 Zellen/mm³).
Die oben dargestellten Daten zeigen, dass die 1x tägliche Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir (1400/200 mg 1x täglich) bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten eine mit Nelfinavir 2x täglich vergleichbare Wirksamkeit zeigt. Der Beleg der Wirksamkeit in dieser Patientengruppe beruht jedoch nur auf einer offenen Studie gegen Nelfinavir. Es ist eine weitere klinische Studie zur Bestätigung des Belegs der Wirksamkeit geplant. Deshalb wird auf Basis der erhöhten minimalen Amprenavir-Spiegel als konservativer Ansatz die 2x tägliche Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir für die optimale therapeutische Versorgung dieser Patientengruppe empfohlen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten
In einer randomisierten offenen Studie (APV30003) bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten nach virologischem Versagen (bis zu zwei PI) konnte eine Nicht-Unterlegenheit der Kombination von Fosamprenavir mit Ritonavir (700/100 mg 2x täglich oder 1400/200 mg 1x täglich) gegenüber Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich viraler Suppression, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich des Ausgangswerts (AAUCMB) für die HIV-1-RNA-Konzentration im Plasma, über 48 Wochen (der primäre Endpunkt) nicht gezeigt werden. Wie untenstehend beschrieben, begünstigten die Ergebnisse den Lopinavir/Ritonavir-Arm.
Alle Patienten in dieser Studie hatten zuvor ein Therapieversagen unter vorheriger Proteasehemmer-haltiger Kombinationsbehandlung gezeigt (wie folgt definiert: kein Abfall der HIV-1-RNA-Konzentration im Plasma unter 1000 Kopien/ml über mindestens 12 aufeinanderfolgende Behandlungswochen, oder anfängliche Suppression der HIV-1-RNA und nachfolgendem Anstieg auf ≥1000 Kopien/ml). Nur 65 % der Patienten erhielten jedoch eine PI-basierende Behandlung zu Studienbeginn.
Die rekrutierte Patientengruppe bestand hauptsächlich aus antiretroviral mässig vorbehandelten Patienten. Die mediane Dauer der vorhergehenden Exposition gegenüber NRTI betrug 257 Wochen für Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir 2x täglich erhielten (79 % erhielten vorher ≥3 NRTI), und 210 Wochen für Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (64 % erhielten vorher ≥3 NRTI). Die mediane Dauer der früheren Exposition gegenüber Proteasehemmern betrug 149 Wochen bei Patienten, die Fosamprenavir mit Ritonavir 2x täglich erhielten (49 % erhielten vorher ≥2 PI), und 130 Wochen bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhielten (40 % erhielten vorher ≥2 PI).
Die mittleren AAUCMB-Werte (log10 c/ml) in der ITT (E)-Population (Beobachtungsanalyse) nach 48 Wochen sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
APV30003: Durchschnittliche Flächen unter der Kurve abzüglich des Ausgangswerts (AAUCMB) für die HIV-1-RNA-Konzentration (log10 Kopien/ml) im Plasma in der 48. Woche nach Randomisierungsstrata in der ITT (E)-Population

Legende: FPV/RTV BID: Fosamprenavir mit Ritonavir 2x täglich, LPV/RTV BID: Lopinavir/Ritonavir 2x täglich
Unter Berücksichtigung der Anteile an Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast im Arm mit 2x täglich Fosamprenavir mit Ritonavir bzw. Lopinavir/Ritonavir zeigten die Ergebnisse einen Trend zugunsten von Lopinavir/Ritonavir: 58 % im Vergleich zu 61 % (Plasma-HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml) oder 46 % im Vergleich zu 50 % (Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) in der 48. Woche (sekundärer Wirksamkeitsendpunkt) in der Intent-to-Treat (RD=F)-Analyse.
Bei Patienten mit einer hohen Viruslast zu Beginn der Studie (> 100.000 Kopien/ml) hatten 7/14 (50 %) der Patienten in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe und 6/19 (32 %) der Patienten in der Fosamprenavir-mit-Ritonavir-Gruppe Plasma-HIV-1-RNA-Werte < 400 Kopien/ml.
Unter Fosamprenavir mit Ritonavir 2x täglich und Lopinavir/Ritonavir 2x täglich zeigten sich ähnliche immunologische Verbesserungen über die 48 Behandlungswochen, gemessen anhand der medianen Änderung der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert (Fosamprenavir mit Ritonavir 2x täglich: 81 Zellen/mm³; Lopinavir/Ritonavir 2x täglich: 91 Zellen/mm³).
Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung zur Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir bei stark vorbehandelten Patienten vor.
Schwangerschaft
Fosamprenavir wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry bei 162 Frauen während der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase beurteilt. Es gab 146 Lebendgeburten; 125 Expositionen während des ersten Trimenons und 36 Expositionen während des zweiten/dritten Trimenons; bei den lebend geborenen Kindern wurde in 4 Fällen über Geburtsfehler berichtet. Es liegen allerdings keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an Schwangeren vor, und die Sicherheit der Anwendung von Fosamprenavir während der Schwangerschaft beim Menschen ist nicht erwiesen.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Kinder über 6 Jahre und Jugendliche (mit einem Körpergewicht ≥25 kg)
Die Fosamprenavir Tabletten und die Suspension zum Einnehmen zusammen mit Ritonavir wurden in Kombination mit NRTIs bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Kindern und jugendlichen Patienten geprüft. Der Nutzen für diese Altersgruppe wurde hauptsächlich abgeleitet aus der Studie APV29005, einer offenen 48-Wochen-Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften, der Sicherheit und der antiviralen Aktivität von Fosamprenavir mit Ritonavir zweimal täglich bei mit HIV-1-Proteasehemmern nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Ergebnisse nach 24 Wochen sind nachfolgend dargestellt.
In die Studie APV29005 wurden 25 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (die Mehrheit davon wurde mit Fosamprenavir/Ritonavir 18/3 mg/kg zweimal täglich (Telzir Suspension ist nicht mehr zugelassen) oder dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) und 29 Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren (die Mehrheit davon wurde mit dem Dosierungsschema für die Tabletten bei Erwachsenen behandelt) eingeschlossen. Insgesamt waren 27 Patienten (50 %) nicht mit Proteasehemmern, davon 9 überhaupt nicht antiretroviral vorbehandelt, und 27 (50%) mit Proteasehemmern vorbehandelt. Die NRTI-Exposition in der Vorgeschichte war mit einer medianen Dauer von 421 Wochen bei nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten bzw. 389 Wochen bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten erheblich. Die mediane Zeitdauer der vorangegangenen Proteasehemmer-Exposition betrug 239 Wochen. Insgesamt wurden Patienten mit medianen Plasma-HIV-1-RNA-Werten von 4,6 log10 Kopien/ml (33 % davon hatten zu Beginn > 100.000 Kopien/ml) und einem medianen CD4+-Zellanteil von 18 % (37 % davon hatten zu Beginn einen medianen CD4+-Zellanteil von < 15%) in die Studie eingeschlossen.
Bis zur 24. Therapiewoche wurden bei 70 % (19/27) der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten und bei 56 % (15/27) der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten Plasma-HIV-1-RNA-Werte von <400 Kopien/ml (ITT(E), TLOVR) erreicht und aufrechterhalten.
In Woche 24 waren in der ITT(E)-Population (Beobachtungsanalyse) die medianen CD4+-Zellzahlen der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten um 8 % und der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten um 4 % angestiegen.
Bis zur Therapiewoche 48 wurden bei 70% (19/27) der nicht mit Proteasehemmern vorbehandelten und bei 59 % (16/27) der mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten Plasma-HIV-1-RNA-Werte von <400 Kopien/ml (ITT(E), TLOVR) erreicht (s. Tabelle unten).
Diese Daten wurden durch die unterstützende Studie APV20003 bestätigt, in der jedoch ein 1x tägliches, nicht zugelassenes Dosisschema angewendet wurde.
APV29005: Übersicht über Responders mit Plasma HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml und < 50 Kopien/ml in der ITT (E)-Population (TLVR)