Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA21

Wirkungsmechanismus
Efalizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der in gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird. Efalizumab ist ein IgG1 kappa Immunglobulin. Es enthält die konstanten Regionen des humanen Immunglobulins sowie die schweren und leichten Sequenzen des entsprechenden murinen Immunglobulins. Efalizumab bindet speziell an die CD11a-Untereinheit des LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1), das sich auf der Oberfläche der Lymphozyten befindet. Die Wechselwirkung zwischen LFA-1 und seinem Liganden, ICAM-1, -2 oder -3 (intercellular adhesion molecules 1, 2 und 3) beeinflusst die T-Zellfunktion (Helfer- und Killerzellen), die T-Zell-abhängige Zytotoxizität sowie die Lymphozyten extravasation.
Efalizumab verhindert die Bindung von LFA-1 an ICAM-1. Dies wiederum hemmt die Bindung von T-Lymphozyten an andere Zellarten. LFA-1 befindet sich auf aktivierten T-Lymphozyten; ICAM-1 ist hochreguliert auf den Zellen des Gefässendothels und den Keratozyten in den Psoriasisplaques. Indem Efalizumab die Bindung LFA-1/ICAM inhibiert, schwächt es vermutlich durch die Hemmung mehrerer Stadien der immunologischen Kaskade Psoriasiszeichen und -symptome ab:
- Hemmung der primären T-Lymphozytenaktivierung in den Lymphknoten (einschliesslich T-Lymphozytenproliferation, Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptorexpression, CD11a-Expression sowie Zytokinfreisetzung);
- Hemmung der T-Lymphozytenwanderung in die psoriatischen Läsionen;
- Hemmung der T-Lymphozytenreaktivierung in der Dermis/Epidermis;
- Hemmung der T-Lymphozyteninteraktionen mit Keratinozyten und
- Hemmung der zytotoxischen T-Zell-(CD 8)-Effektorfunktion.

Pharmakodynamische Eigenschaften
In Studien kamen Einzeldosen von 0,7 mg/kg gefolgt von 11 wöchentlichen Dosen von 1,0 mg/kg/Woche zur Anwendung. Hier reduzierte Efalizumab die CD11a-Expression auf zirkulierenden T-Lymphozyten maximal auf circa 15-30% der vor Verabreichung bestehenden Ausgangswerte und sättigte CD11a auf <5% der CD11a-Bindungsstellen im Vergleich zum Ausgangsstatus. Die volle Wirkung zeigte sich 24 bis 48 Stunden nach der ersten Dosis und blieb während der wöchentlichen Verabreichungen erhalten. Innerhalb von 5 bis 8 Wochen nach der 12-ten und letzten Dosis Efalizumab (1,0 mg/kg/Woche) kehrten die CD11a-Spiegel auf die Ausgangswerte oder maximal 25% darüber liegende Werte zurück.
Ein weiterer pharmakodynamischer Marker während der Efalizumab-Behandlung war die steigende absolute Anzahl zirkulierender Leukozyten. Erhöhte absolute Werte traten innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis auf, blieben während der wöchentlichen Verabreichungen erhöht und kehrten nach Behandlungsende auf Ausgangswerte zurück. Der grösste Anstieg trat bei der absoluten Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten auf. In klinischen Studien hat sich der Lymphozytenmittelwert bei Personen, die 1,0 mg/kg/Woche Raptiva erhielten, im Vergleich zum Ausgangswert annähernd verdoppelt. Die Zunahme betraf CD4 T-Lymphozyten, CD8 T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und natürliche Killerzellen (NK), obwohl natürliche Killerzellen und CD4-Zellen im Verhältnis zu anderen Zellarten weniger anstiegen. Bei einer Dosis von 1,0 mg/kg/Woche subkutan verabreichtem Efalizumab, kehrten die Lymphozytenspiegel 8 Wochen nach der letzten Dosis auf die Ausgangswerte oder maximal 10% darüber liegende Werte zurück.

Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Raptiva wurden in vier randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase III-Studien mit der empfohlenen Dosis (n= 1213) untersucht.
Als primärer Endpunkt aller vier Studien war der Anteil an Patienten mit einer >=75%igen Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75) im Verhältnis zum Ausgangswert eine Woche nach einer 12-wöchigen Behandlung definiert. Die erfassten sekundären Endpunkte waren der Anteil an Patienten, bei denen der Schweregrad der Läsion in einer standardisierten Bewertungsskala (Overall Lesion Severity, OLS) durch den Arzt als «gering» oder «nicht vorhanden» eingestuft wurde, ferner der Anteil der Patienten mit einer 50%igen Verbesserung auf der PASI-Skala (PASI 50) in Relation zum Ausgangsstatus nach 12-wöchiger Behandlung, zeitlicher Verlauf der prozentualen Veränderung des Mittelwertes auf der PASI-Skala im Vergleich zum Ausgangsstatus, Verbesserung im Dermatology Life Quality Index (DLQI), Verbesserung im Psoriasis Symptom Assessment (PSA), Veränderung des Physician's Global Assessment (PGA), Veränderung der Infiltration im PASI und Veränderung der betroffenen Körperoberfläche.
In allen vier Studien sprachen die in der Raptiva-Gruppe randomisierten Patienten sowohl beim primären Endpunkt (PASI 75) als auch bei allen sekundären Endpunkten für die Wirksamkeit signifikant besser an, als die Patienten in der Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1
Primärer Endpunkt: Anteil Patienten mit einer PASI 75- Response nach 12 Wochen Behandlung

                         Efalizumab¹                
Studie     Placebo       1,0 mg/        Behandlungs-
                         kg/Woche       effekt      
                                        (95% CI)    
Studie 1   4%            27%            22%         
           (n= 187)      (n= 369)²      (16%, 29%)  
Studie 2   2%            39%            37%         
           (n= 170)      (n= 162)²      (28%, 46%)  
Studie 3   5%            22%            17%         
           (n= 122)      (n= 232)²      (9%, 27%)   
Studie 4   3%            24%            21%         
           (n= 236)      (n= 450)²      (15%, 27%)