Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD03
Avandamet ist ein kombiniertes orales Antidiabetikum, das die zwei Wirkstoffe Rosiglitazon und Metformin mit komplementären Wirkmechanismen zur besseren Blutzuckerkontrolle bei Typ 2 Diabetes-Patienten enthält.
Rosiglitazon gehört der Klasse der Thiazolidindione und Metformin der Klasse der Biguanide an. Während die Thiazolidindione vorwiegend durch eine Erhöhung der Insulinempfindlichkeit wirken, beruht die Wirkung der Biguanide vorwiegend auf einer Senkung der endogenen Glucoseproduktion in der Leber. Nähere Angaben zu Wirkmechanismus und Pharmakodynamik vgl. Fachinformationen von Avandia und Metformin.

Klinische Wirksamkeit
Bei Typ 2 Diabetikern, die in drei doppelblinden Studien sowie in einer verlängerten Open-Label-Studie bis zu 2 Jahren mit einer Kombination von Rosiglitazon und Metformin behandelt wurden, konnte eine additive Wirkung dieser Kombinationstherapie auf die Blutzuckerkontrolle nachgewiesen werden. In einer klinischen Studie über 24 Wochen zeigte eine Kombinationstherapie mit 8 mg Rosiglitazon und 1000 mg Metformin täglich eine vergleichbare Wirksamkeit sowie weniger gastrointestinale unerwünschte Wirkungen als eine Monotherapie mit 2000 mg Metformin.
ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) war eine multizentrische kontrollierte Doppelblindstudie mit einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Jahren (Median: 4 Jahre), in der Rosiglitazon in Dosen von 4 bis 8 mg/Tag mit Metformin (500 bis 2000 mg/Tag) und Glibenclamid (7,5 bis 15 mg/Tag) bei 4351 behandlungsnaiven Patienten verglichen wurde, bei denen kürzlich (≤3 Jahre) ein Diabetes Typ 2 diagnostiziert worden war. Die kumulative Inzidenz des primären Wirksamkeitsendpunkts (Versagen einer Monotherapie) betrug nach 5 Jahren 15% mit Rosiglitazon, 34% mit Glibenclamid und 21% mit Metformin. In dieser Studie entsprechen die beobachteten Nebenwirkungen dem bekannten Nebenwirkungsprofil der einzelnen Behandlungen, einschliesslich anhaltender Gewichtszunahme (ohne Veränderung des Taille-Hüft-Quotienten) unter Rosiglitazon. Als zusätzliche Beobachtung wurde eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Frauen unter Rosiglitazon festgestellt. Bei männlichen Patienten wurde in den drei Behandlungsgruppen eine ähnliche Frakturinzidenz beobachtet. Die Rate von zugewiesener Herzinsuffizienz (d.h. bestätigt durch unabhängige Kardiologen) war bei Patienten unter Rosiglitazon (0,6%) ähnlich wie bei Metformin (0,6%) und höher als bei Glibenclamid (0,3%). Einen Herzinfarkt erlitten 1,4% der Patienten unter Rosiglitazon, 1,2% unter Metformin und 1,0% unter Glibenclamid.

Kardiovaskuläre Sicherheit
Die RECORD-Studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) ist eine breit angelegte, offene, mehrjährige, prospektive, kontrollierte Studie, für die Patienten mit einem Typ-2-Diabetes, die mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen ungenügend eingestellt waren, randomisiert einer Zusatztherapie mit Rosiglitazon oder einer Kontrollsubstanz zugeteilt wurden. Die mediane Dauer der Diabeteserkrankung lag bei diesen Patienten bei ungefähr 7 Jahren. Eine Zwischenauswertung dieser Studie stützt sich auf 4447 Studienteilnehmer mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 3,75 Jahren. Dies entspricht über 16’675 Patientenjahren und rund zwei Drittel dessen, was bis zum Abschluss der Studie vorgesehen ist. Der zugewiesene (d.h. bestätigt durch unabhängige Kardiologen) primäre Endpunkt ist eine Spitaleinweisung wegen Herz-Kreislauf-Krankheit (HKK) (einschliesslich Spitaleinweisungen wegen Herzinsuffizienz) oder Tod wegen HKK bei Behandlungen mit Rosiglitazon im Vergleich zur Behandlung mit Metformin und Sulfonylharnstoffen. Obwohl vor dem Abschluss der Studie keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden können, hat die Zwischenauswertung keinen Unterschied in der Zahl der zugewiesenen primären Endpunkt-Ereignisse für Rosiglitazon (217/2220) 9,8% im Vergleich zur Kontrollgruppe (202/2227) 9,1% aufgezeigt [Hazard-Ratio 1,08 (95% VI 0,89, 1,31)]. Für die folgenden zugewiesenen Endpunkte wurde in der Rosiglitazon-Gruppe und in der Vergleichsgruppe eine ähnliche Zahl von Ereignissen beobachtet: Myokardinfarkt/plötzlicher Herztod (43 im Vergleich zu 37), Tod wegen HKK (29 im Vergleich zu 35), Tod alle Ursachen (74 im Vergleich zu 80) sowie für den zusammengesetzten Endpunkt Tod wegen HKK, Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall (93 im Vergleich zu 96). In der Rosiglitazon-Gruppe trat bei mehr Patienten eine Herzinsuffizienz auf als in der Vergleichsgruppe (38 im Vergleich zu 17) [Hazard-Ratio 2,15 (95% VI 1,3, 3,57)].
ADOPT (vgl. oben).
In der retrospektiven Analyse von integrierten Daten aus gepoolten klinischen Kurzzeitstudien (Median: 6 Monate) war die Gesamtinzidenz der Ereignisse, die typischerweise bei kardialer Ischämie auftreten, in den Behandlungsgruppen mit Rosiglitazon (2,00%) statistisch signifikant höher als bei Vergleichssubstanzen (1,53%) [Hazard-Ratio 1,30 (95% VI 1,004-1,69)]. Todesfälle wegen eines myokardischämischen Ereignisses traten in Behandlungsgruppen mit Rosiglitazon in 0,15% auf, bei Vergleichsgruppen in 0,12%. In allen ausgewerteten Behandlungsgruppen war die Inzidenzrate von myokardischämischen Ereignissen in den Rosiglitazon- und Kontrollgruppen allgemein tief. Weiter gehende Analysen haben gezeigt, dass diese Erhöhung in placebokontrollierten Studien, nicht jedoch in wirkstoffkontrollierten Studien beobachtet wurde. In diesem integrierten Datenbestand war die Inzidenz von ischämischen Ereignissen in den folgenden Fällen höher: bei Patienten, die Rosiglitazon zusätzlich zu einer bestehenden Insulintherapie erhielten, sowie bei Patienten, die wegen einer ischämischen Herzerkrankung Nitrate erhielten (vgl. unten):

Rosiglitazon als Zusatztherapie bei Patienten, die Insulin erhalten
In der integrierten Analyse wurde eine geringe Zahl von Ereignissen beobachtet, die typischerweise bei kardialer Ischämie auftreten, wenn Rosiglitazon zusätzlich an Patienten verabreicht wurde, die bereits unter Insulin standen, und diese Ereignisse traten bei der Kombination (2,77%) häufiger auf als nur unter Insulin (1,36%). In dieser Analyse war die Gesamtinzidenz von Ereignissen, die typischerweise bei einer Herzinsuffizienz auftreten, ebenfalls höher, wenn Rosiglitazon zusätzlich zur Insulintherapie verabreicht wurde (1,27%), als bei der Weiterführung der Insulin-Monotherapie (0,75%).
In einer 24-wöchigen kontrollierten randomisierten Doppelblindstudie zur gemeinsamen Verabreichung von Rosiglitazon-Metformin und Insulin wurde das Insulin nach einer verblindeten achtwöchigen Einstellungsphase mit Rosiglitazon-Metformin zusätzlich zur bestehenden Rosiglitazon-Metformin-Behandlung gegeben (n= 161) und mit der Kombination von Insulin und Placebo (n= 158) verglichen. Patienten mit Ödemen, die eine medikamentöse Behandlung erforderten, sowie jene mit CHI wurde zu Beginn der Studie und während der Einstellungsphase ausgeschlossen. In keiner der Behandlungsgruppen wurde über eine CHI berichtet. In der Gruppe, die zusätzlich zu Rosiglitazon-Metformin Insulin erhielt, traten ein myokardischämisches Ereignis (Angina pectoris) und ein plötzlicher Herztod auf. In der Insulingruppe wurde keine Myokardischämie beobachtet.

Rosiglitazon bei Patienten, die wegen ischämischer Herzkrankheit mit Nitraten behandelt werden
In der oben beschriebenen retrospektiven Analyse intergrierter Studien wurde bei Patienten unter Rosiglitazon, die bei Studienbeginn oder während der Studie Nitrate erhalten hatten (Rosiglitazon: 28 Ereignisse/451 mit Nitraten behandelte Patienten; 6,2%), gegenüber Vergleichssubstanzen (10 Ereignisse/301 mit Nitraten behandelte Patienten; 3,3%) eine höhere Rate von mit Myokardischämie verbundenen schweren unerwünschten Ereignisse beobachtet.
In der oben beschriebenen ADOPT-Studie wurde bei Patienten, die zu Beginn oder während der Studie Nitrate erhalten hatten, vergleichbare Raten der mit einem myokardischämischen Ereignis verbundenen schweren unerwünschten Ereignisse festgestellt (Rosiglitazon-Monotherapie: 8 Ereignisse/74 mit Nitraten behandelte Patienten, 10,8%; Metformin: 12 Ereignisse/89 mit Nitraten behandelte Patienten, 13,5%; Glyburid/Glibenclamid: 9 Ereignisse/76 mit Nitraten behandelte Patienten, 11,8%).
In einer grossen Kohortenstudie, die mit dem Datenbestand eines grossen Managed-Care-Plans aus den Vereinigten Staaten (Ingenix) durchgeführt wurde, wurden Patienten, die Rosiglitazon oder andere Standard-Antidiabetika (Nicht-Thiazolidindione) erhielten, während durchschnittlich rund einem Jahr nachbeobachtet. In der Untergruppenanalyse zeigte sich keine erhöhte MI-Inzidenz bei Patienten, die wegen koronaren Herzkrankheiten Nitrate erhielten: Behandlung mit Rosiglitazon [34,8 pro 1000 Personenjahre] im Vergleich zu anderen Antidiabetika [55,9 pro 1000 Personenjahre] (für Einzelheiten vgl. Beobachtungsstudien unten).

Beobachtungsstudien
GSK führte auch Beobachtungsstudien in drei grossen Managed-Care-Datenbanken (Ingenix, PharMetrics und IHCIS) durch, die über 1,4 Millionen Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassen, um abzuklären, ob die Anwendung von Rosiglitazon in der Praxis mit einem erhöhten Risiko von Myokardinfarkt oder koronarer Revaskularisierung verbunden ist. Die meisten dieser Studien zeigen nicht, dass die Anwendung von Rosiglitazon im Vergleich zu aktiven Vergleichs-Antidiabetika mit einem erhöhten Risiko von Myokardinfarkt oder koronarer Revaskularisierung verbunden ist.