Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Avandamet sollte nicht bei Typ 1 Diabetes mellitus angewendet werden.

Kombinationstherapie
Unter der Kombinationstherapie von Rosiglitazon mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin wurden Ödeme, Hypoglykämie, Herzinsuffizienz, kardiale Ischämie und Lungenödem häufiger beobachtet als unter einer Monotherapie mit Rosiglitazon (für nähere Angaben zu diesen unerwünschten Wirkungen vgl. Fachinformation von Avandia). Die Kombination von Avandamet mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin wurde nicht untersucht und sollte nicht angewendet werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse
Rosiglitazon kann eine Herzinsuffizienz verursachen oder verschlechtern.
Bei Patienten, die mit Rosiglitazon alleine oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder mit Insulin behandelt werden, wurde in klinischen Studien eine erhöhte Inzidenz von Herzinsuffizienz beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kombination mit Insulin erhöht möglicherweise auch das Risiko für andere kardiovaskuläre Nebenwirkungen (vgl. oben).
Die Flüssigkeitsretention kann sich sehr selten als rapide und exzessive Gewichtszunahme (um bis zu 20 bis 30 kg, >20% des Körpergewichtes) präsentieren. Bei Patienten mit übermässiger Gewichtszunahme sollte der Nutzen der Behandlung mit Rosiglitazon reevaluiert werden.
Nach Beginn einer Rosiglitazontherapie und nach einer Dosiserhöhung sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (einschliesslich einer übermässigen, schnellen Gewichtszunahme, Dyspnoe und/oder Ödeme) untersucht werden. Sofern sich diese Zeichen oder Symptome entwickeln, sollte die Herzinsuffizienz entsprechend den aktuellen Standards behandelt werden.
Beim Auftreten von Herzinsuffizienz oder einer Verschlechterung einer leichten, vorbestehenden Herzinsuffizienz oder beim Auftreten anderer kardialer Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Rosiglitazon abgebrochen werden.
Rosiglitazon wird bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I und II) nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III oder IV ist Rosiglitazon kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (AKS) wurden nicht in kontrollierte klinische Studien mit Rosiglitazon einbezogen. Da Patienten mit AKS ein erhöhtes Herzinsuffizienz-Risiko aufweisen und Rosiglitazon eine Herzinsuffizienz verursachen oder verschlechtern kann, wird die Einleitung einer Rosiglitazon-Behandlung bei Patienten mit einem akuten Koronarereignis nicht empfohlen. In der akuten Phase sollte die Behandlung mit Rosiglitazon gestoppt werden (vgl. «Kontraindikationen»).
Bezüglich des Risikos einer kardialen Ischämie bei Patienten unter Rosiglitazon liegen widersprüchliche Hinweise vor. Eine retrospektive Analyse von klinischen Kurzzeitstudien mit einer Studiendauer von grösstenteils 6 Monaten (sog. «integrierte» Daten) hat gezeigt, dass Rosiglitazon in placebokontrollierten, nicht jedoch in wirkstoffkontrollierten Studien mit einem erhöhten Risiko für kardiale ischämische Ereignisse verbunden ist. Dieses Risiko bestätigte sich in einzelnen grossen, über einen längeren Zeitraum durchgeführten Studien nicht, in denen Rosiglitazon mit Metformin und Sulfonylharnstoffen verglichen wurde. Diese Unterschiede waren jeweils statistisch nicht signifikant. Ein kausaler Zusammenhang zwischen kardialer Ischämie und Rosiglitazon konnte nicht mit Sicherheit aufgezeigt werden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
In der beschrieben retrospektiven Analyse wurde bei Patienten unter Rosiglitazon, die bei Studienbeginn oder während der Studie Nitrate erhalten hatten, eine gegenüber den Vergleichsbehandlungen höheren Rate von mit einer Myokardischämie verbundenen schweren unerwünschten Ereignissen beobachtet. Nur eine kleine Minderheit der Patienten in diesen Studien erhielt eine Nitratbehandlung, was die Interpretation dieser Beobachtung erschwert. In andern klinischen Langzeitstudien oder epidemiologischen Studien bestätigt sich diese Beobachtung nicht (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Gesamthaft erlauben die verfügbaren Daten bezüglich Risiko für Myokardischämien keine klare Schlussfolgerung; die Daten weisen jedoch darauf hin, dass eine Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko für ischämische Ereignisse im Myokard assoziiert sein könnte. Deshalb wird die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, insbesonder bei solchen, die mit Nitraten behandelt werden, nicht empfohlen.
Typ-2-Diabetes ist ein erheblicher Risikofaktor für koronare Herzkrankheiten und für einen ungünstigen Verlauf nach einem myokardischämischen Ereignis. Deshalb sollten die kardiovaskulären Risikofaktoren unabhängig vom gewählten Antidiabetikum abgeklärt und nach Möglichkeit Korrekturmassnahmen ergriffen werden.

Laktatazidose
Die Laktatazidose ist eine seltene, aber schwere metabolische Komplikation, die als Folge einer Metformin-Akkumulation auftreten kann. In den bisher berichteten Fällen von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer ausgeprägten Niereninsuffizienz.
Vor dem Beginn einer Behandlung mit Metformin und demzufolge mit Avandamet ist sorgfältig abzuklären, ob begleitende Risikofaktoren der Laktatazidose, wie Niereninsuffizienz, schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche hypoxische Zustände vorliegen.
Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte die Behandlung mit Avandamet unterbrochen und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (vgl. «Überdosierung»).
Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollten die Kreatinin-Serumspiegel vor Behandlungsbeginn und anschliessend in regelmässigen Abständen ermittelt werden:
– einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
– nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Werten an der oberen Limite oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt.
Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrunde liegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation verschlechtern könnte.

Leberfunktion
Seit der Markteinführung wurde unter Rosiglitazon selten über Leberfunktionsstörungen berichtet, vereinzelt über Hepatitis und histologisch dokumentierte Lebernekrosen. Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten sowohl vor Beginn der Therapie mit Avandamet als auch während der Therapie in regelmässigen Abständen überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangsleberenzymwerten (ALT >2,5× höher als der obere Normwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Avandamet nicht durchgeführt werden.
Falls der ALT-Wert den oberen Normwert um mehr als das Dreifache übertrifft, sollte die Überprüfung der Leberenzymwerte möglichst bald wiederholt werden. Bleiben die ALT-Werte über dem dreifachen Normwert, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Die Leberenzyme sollten überprüft werden, wenn der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Dysfunktion der Leber hinweisen könnten, worunter unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkel gefärbter Urin fallen können. Die Entscheidung über die Weiterführung der Therapie mit Avandamet sollte sich, bis die Laborwerte eingetroffen sind, auf die klinische Beurteilung stützen. Wenn eine Gelbsucht beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Augenerkrankungen
Sehr selten wurde über Makulaödeme oder eine Verschlechterung des Sehvermögens berichtet. In der Mehrzahl der Fälle berichteten die Patienten gleichzeitig über periphere Ödeme. In einigen Fällen legten oder besserten sich diese Sehstörungen bei Absetzen des Arzneimittels. Es sollte die Möglichkeit von Makulaödemen bei Patienten, die über Störungen des Sehvermögens klagen, in Betracht gezogen werden und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.

Iodhaltige Kontrastmittel
Weil eine intravaskuläre Verabreichung von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen zu Nierenversagen führen kann, sollte Avandamet wegen der Metformin-Komponente vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt werden. Die Behandlung mit Avandamet darf erst wieder aufgenommen werden, wenn normale Werte der Nierenfunktion bestätigt wurden, respektive frühestens 48 Stunden nach der Kontrastmitteluntersuchung. Eine Angiographie mittels Fluorescein bedingt keinen Behandlungsunterbruch.

Operative Eingriffe
Die Behandlung mit Metformin und somit Avandamet sollte 48 Stunden vor einem elektiven operativen Eingriff mit allgemeiner Narkose ausgesetzt werden und im Normalfall frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff wieder aufgenommen werden.

Prämenopausale anovulatorische Frauen
Bei prämenopausalen anovulatorischen Patientinnen mit bestehender Insulinresistenz (z.B. Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom) kann die Behandlung mit Avandamet zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen kann ein Schwangerschaftsrisiko bestehen.
In klinischen Studien haben prämenopausale Frauen Rosiglitazon erhalten. Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht beobachtet wurde (vgl. «Präklinische Daten»), wurden unter Behandlung mit Rosiglitazon keine signifikanten unerwünschten Wirkungen im Hinblick auf Menstruationsstörungen beobachtet. Falls unerwartete Menstruationsstörungen auftreten, sollte der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung überprüft werden.

Knochen
In einer Langzeitstudie, in der Patienten mit frisch diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2 während 4 bis 6 Jahren entweder mit Rosiglitazon, Metformin oder Glyburid/Glibenclamid (Glibenclamid als Synonym von Glyburid) je in Monotherapie behandelt wurden, traten bei Frauen unter Rosiglitazon häufiger Knochenbrüche (9,3% der Frauen, entsprechend 2,74 Frauen/100 Patientenjahre) auf als bei Frauen unter Metformin (5,09%; 1,54 Frauen/100 Patientenjahre) oder unter Glyburid (3,47%; 1,29 Frauen/100 Patientenjahre). Die Mehrzahl der Frakturen bei den mit Rosiglitazon behandelten Frauen betrafen Oberarm, Hand und Fuss. Dieses erhöhte Frakturrisiko bei Frauen unter Rosiglitazon sollte bei der Verschreibung von Avandamet berücksichtigt werden.