Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes (inkl. Beckenorgane und Mammae) und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (unter
Berücksichtigung der Kontraindikationen und Warnhinweise) vorangehen. Diese sind mindestens jährlich zu wiederholen. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Brustveränderungen ihrem Arzt/Ärztin (s. unter «Brustkrebs») mitteilen. Die Kontrolluntersuchungen, inkl. Mammographie, sollen gemäss den üblichen Screening-Methoden durchgeführt werden, wobei die individuellen klinischen Bedürfnisse zu berücksichtigen sind. Die Kranken- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer in Betracht gezogen werden.

Erkrankungen, die ärztliche Überwachung erfordern
Sollte einer der nachfolgenden Erkrankungen vorhanden oder in der Vergangenheit aufgetreten sein und/oder sich während der Schwangerschaft oder vorausgegangenen Hormontherapien
verschlechtert haben, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass diese Erkrankungen wiederkehren oder sich bei Einnahme von Livial verschlechtern können. Es handelt sich insbesondere um:
Leiomyoms oder Endometriose.
Thromboembolische Erkrankungen in der Familienanamnese (s. unten).

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine Hormonersatzbehandlung sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die Women’s Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 älteren, Frauen (Alter bei Studienabschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI
1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, (relatives Risiko 1,81 [95% CI 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahren, relatives Risiko 0,89; Menopause 10-19 Jahre, relatives Risiko 1,22; Menopause Â≥20 Jahre, relatives Risiko 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Estrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% CI 1,02-1,68]).
Im Estrogen-Monotherapiearm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren mit konjugierten equinen Estrogen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n= 10,739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Estrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75-1,12]). Hingegen war das Risiko cerebrovaskulären Insult erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% CI 1,10-1,77]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronaren Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und
Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 [95% CI 0,84-1,17]. Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relative Risiko war 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).
Obwohl heute noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population, oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bzw. von der Ärztin vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits bestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Vorläufige Ergebnisse einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie (LIFT Studie, N= 4538) zur Wirksamkeit von 1,25 mg Tibolon bei der Behandlung von Osteoporose bei älteren Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) zeigte im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Schlaganfallrisiko nach durchschnittlich 2,75 Jahren. Die beobachtete Inzidenz von Schlaganfällen im Placebo- und Tibolonarm betrug 1,8 bzw. 4,1 pro 1000 Frauenjahren, ein Unterschied von ca. 11,5 zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen über einen Zeitraum von 5 Jahren. Dies entspricht einem relativen Risiko von 2,3 (p= 0,02).

Thromboembolische Erkrankungen
Estrogen oder kombinierte Estrogen-Gestagen Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) verbunden, zum Beispiel Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.
Die WHI Studie zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10000 Personenjahre (15 versus 7) und das relative Risiko betrug 2,13 [95% CI 1,39-3,25]. Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein. Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraums über 5 Jahre auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über 5 Jahre durchführen, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 60-69 Jahre pro 1000 Frauen auf.
Auch im Estrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 [95% CI 0,87-2,47] und jenes einer Lungenembolie war 1,34% [95% CI 0,70-2,55].
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollten sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index >30kg/m²) und systemischer Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien. Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der Hormonersatztherapie kontraindiziert.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma erhöht sein. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu schenken, um venöse Thromboembolien nach dem chirurgischen Eingriff zu verhindern. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie, falls möglich, einige Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Brustkrebs
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährliche Brustuntersuchungen durch den Arzt bzw. durch die Ärztin und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko an Brustkrebs zu erkranken mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko an Brustkrebs zu erkranken war 1,35 [95% CI 1,21-1,49] für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxy-progesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02-1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [0,95%CI 0,59-1,01]).
Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in folge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]. Für Estrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% CI 1,21-1,40] und für Tibolon 1,45 [95% CI 1,25-1,68]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95-1,12]).

Endometriumkarzinom
Das Risiko des Endometriumkarzinoms bei Frauen mit intaktem Uterus ist unter Monotherapie mit Estrogen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der
Estrogen Dosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
Wie bei allen Steroiden mit hormoneller Aktivität sind jährliche Kontrolluntersuchungen zu empfehlen. Das Auftreten von vaginalen Blutungen (auch Schmierblutungen) während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Livial ist möglicherweise auf restliches endogenes oder exogenes Östrogen zurückzuführen. Blutungen, die noch nach drei Behandlungsmonaten auftreten, wiederholt auftretende oder anhaltende Blutungen, sollten abgeklärt werden.
Daten aus Beobachtungsstudien deuten auf ein erhöhtes Risiko (RR 2,02 [95% CI 1,58-2,59]) für die Entwicklung von Endometrium Karzinomen unter Livial hin. Anhand dieser epidemiologischen Daten ist ein Kausalzusammenhang mit Tibolon jedoch nicht definitiv gesichert.

Ovarialkarzinom
Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhtem Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI Studie bei der kombinierten HRT (konjugiertes Estrogen und Medroxyprogesteronacetat) keine signifikante Erhöhung des Risikos für das Ovarialkarzinom unter kombinierter Hormonersatzbehandlung.

Demenz
In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und
Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1,464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medoxyprogesteronacetat noch die Estrogentherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Das bedeutet in absoluten Zahlen pro jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10,000 behandelten Frauen.
Obschon noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population, oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bzw. von der Ärztin bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Andere Erkrankungen
Livial kann nicht als Kontrazeptivum verwendet werden.
Östrogene können Flüssigkeitsretention verursachen, deshalb sollten Patienten mit Herz- oder Nierenerkrankungen sorgfältig überwacht werden.
Frauen mit vorbestehender Hypertriglycämie müssen während der Einnahme von östrogenhaltigen oder HRT-Präparaten engmaschig überwacht werden, da in seltenen Fällen über einen sehr starken Anstieg der Triglyzeride, der zu einer Pankreatitis führte, berichtet wurde.
Eine Behandlung mit Livial führt zu einem geringen Abbau des Schilddrüsen- Bindungsproteins (TBG) und des gesamten T4. Der Gesamtgehalt des T3 bleibt unverändert. Livial reduziert den Gehalt von Bindungsproteinen der Geschlechtshormone (SHBG), wobei das Niveau des
Cortisonsbindungsproteins (CBG) und des zirkulierenden Cortisols nicht beeinflusst wird.