Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N02BG08
Wirkungsmechanismus
Ziconotid ist ein synthetisches Analogon eines ω-Conopeptids, MVIIA, das sich im Gift der marinen Kegelschnecke Conus magus findet. Es handelt sich um einen N-Typ-Kalziumantagonisten (NCCA). NCCAs regulieren die Freisetzung von Neurotransmittern in speziellen neuronalen Populationen, die für die spinale Verarbeitung von Schmerz verantwortlich sind. Durch die Bindung an diese neuronalen NCCAs inhibiert Ziconotid den spannungssensitiven Kalziumeinstrom in die primären nozizeptiven afferenten Nerven, die in den oberflächlichen Schichten des Hinterhorns des Rückenmarks enden. Dadurch wird wiederum deren Freisetzung von Neurotransmittern (einschliesslich Substanz P) und somit die Rückenmarksignalisierung von Schmerz gehemmt.
Pharmakodynamik
Obwohl nach 1-stündiger i.th. Gabe statistisch signifikante Zusammenhänge und eine logische Korrelation zwischen Liquorexposition (AUC, Cmax) und Messgrössen des klinischen Ansprechens beobachtet wurden, wurden bisher noch keine gut definierten Dosis-Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen identifiziert. Bei vielen Respondern unter den Patienten kommt es innerhalb weniger Stunden nach Verabreichung einer geeigneten Dosis zu einer annähernd maximalen Analgesie. Allerdings kann sich die maximale Wirkung bei einigen Patienten ca. 24 Stunden verzögern. Angesichts des Eintritts von Analgesie und unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei ähnlichen Dosen beträgt das empfohlene Intervall zwischen Dosiserhöhungen 48 Stunden oder mehr. Falls erforderlich, kann die Dosis zur Behebung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen um eine beliebige Menge gesenkt und die Infusion auch ganz abgesetzt werden.
Nebenwirkungen des Nervensystems, insbesondere Schwindel, Übelkeit und Gangabnormalitäten scheinen mit der Liquorexposition zu korrelieren, ein definitiver Zusammenhang wurde jedoch nicht gezeigt.
Angesichts der empfohlenen geringen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen Plasmaclearance ist die Plasmaexposition bei i.th. Infusionen gering (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sollten pharmakologische Wirkungen im Zusammenhang mit einer systemischen Exposition minimal sein.
Die mediane Dosis beim Ansprechen beträgt ca. 6,0 µg/Tag und ca. 75% der Responder benötigen ≤9,6 µg/Tag. Um das Auftreten von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu beschränken, wird eine maximale Dosis von 21,6 µg/Tag empfohlen. In klinischen Studien wurde allerdings festgestellt, dass Patienten, die Dosen von 21,6 µg/Tag nach langsamer Erhöhung über einen Zeitraum von 3 bis 4 Wochen vertragen, im Allgemeinen auch höhere Dosen bis zu 48,0 µg/Tag vertragen.
Es gibt keine Anzeichen für die Entwicklung einer pharmakologischen Toleranz gegenüber Ziconotid bei Patienten. In Anbetracht der beschränkten Datenlage kann die Entwicklung einer Toleranz jedoch nicht ausgeschlossen werden. Wenn die erforderliche Ziconotiddosis kontinuierlich erhöht wird, ohne dass ein Nutzen oder eine Erhöhung der Arzneimittelwirkungen eintritt, sollte eine Untersuchung der Durchlässigkeit des intrathekalen Katheters in Betracht gezogen werden.
Klinische Wirksamkeit
Drei placebokontrollierte Studien, die Studie 95-001 (maligne Schmerzen), Studie 96-002 (nicht maligne Schmerzen) und Studie 301 (96% nicht maligne) an 586 Patienten zeigten die Wirksamkeit von intrathekalem Ziconotid bei starken chronischen Schmerzen. Die verwendete primäre Wirksamkeitsvariable war die visuelle Analogskala der Schmerzintensität (VASPI).
Bei den Studien 95-001 und 96-002 handelte es sich um Kurzzeitstudien über 5 bzw. 6 Tage, und hier wurden eine raschere Dosissteigerung und höhere Dosen verwendet als in der Studie 301 (Dauer: 21 Tage). Bei den in die Studie 301 aufgenommenen Patienten handelte es sich um das refraktärste Patientenkollektiv in den drei Studien. Bei allen Patienten der Studie 301 hatte eine i.th. Therapie mit Kombinationsanalgetika versagt, und die Ärzte waren der Auffassung, dass 97% der Patienten gegenüber den verfügbaren Behandlungen refraktär waren.
Wirksamkeitsergebnisse der Studie 95-001

                    Initiale Behandlungszuordnung
Parameter           Ziconotid    Placebo     p-Wert
                    (n= 71)      (n= 40)
Mittlerer VASPI-    74,1         77,9        0,223
Score zu Studien-   (±13,82)     (±13,60)
beginn in mm (SD)
Mittlerer VASPI-    35,7         61,0         –
Score am Ende der   (±33,27)     (±22,91)
initialen Titrie-
rung in mm (SD)
% Verbesserung des  51,4         18,1        <0,001
VASPI-Scores am     (±46,63)     (±28,28)
Ende der initialen
Titrierung (SD)
Responder¹          34           7           0,001
n (%)               (47,9%)      (17,5%)
Dosis am Ende der
Titrierung 
Mittel              0,91
Median              0,60
Bereich             0,074–9,36

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 96-002

                    Initiale Behandlungszuordnung
Parameter           Ziconotid    Placebo     p-Wert
                    (n= 169)²    (n= 86)
Mittlerer VASPI-    80,1         76,9        0,029
Score zu Studien-   (±15,10)     (±14,58)
beginn in mm (SD)
Mittlerer VASPI-    54,4         71,9        –
Score am Ende der   (±29,30)     (±30,93)
initialen Titrie-
rung in mm (SD)
% Verbesserung des  31,2         6,0         <0,001
VASPI-Scores am     (±38,69)     (±42,84)
Ende der initialen
Titrierung (SD)
Responder¹          57           11          <0,001
n (%)               (33,7%)      (12,8%)
Dosis am Ende der
Titrierung (µg/h)
Mittel              1,02
Median              0,50
Bereich             0,019–9,60

¹ Responder waren definiert als Patienten, bei denen 1) es zu einem Abfall des VASPI-Scores um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert kam, 2) die gleichzeitige Gabe von Opiatanalgetika stabil war oder gesenkt werden konnte und 3) sofern sie Opiate erhielten, der Opiattyp gegenüber dem Zeitraum vor der Ziconotidinfusion unverändert blieb.
² Von 164 Patienten wurde am Ende der Titrierung VASPI-Scores für Ziconotid erhoben.
SD – Standardabweichung.
Wirksamkeitsergebnisse der Studie 301

                    Initiale Behandlungszuordnung
Parameter           Ziconotid    Placebo     p-Wert
                    (n= 112)     (n= 108)
Mittlerer VASPI-    80,7         80,7        –
Score zu Studien-   (±14,98)     (±14,91)
beginn in mm (SD)
Mittlerer VASPI-    67,9         74,1        –
Score am Ende der   (±22,89)     (±21,28)
initialen Titrie-
rung in mm (SD)
% Verbesserung des  14,7         7,2         0,0360
VASPI-Scores am     (±27,71)     (±24,98)
Ende der initialen
Titrierung (SD)
Responder¹          18           13          0,390
n (%)               (16,1%)      (12,0%)
Dosis am Ende der
Titrierung 
Mittel              0,29
Median              0,25
Bereich             0,0–0,80

¹ Responder waren definiert als diejenigen Patienten, bei denen es zu einem Abfall des VASPI-Scores um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert kam.
Schmerzätiologie in den Studien 95-001 und 96-002

              Ziconotid (n= 240)²  Placebo (n= 126)²
Schmerztyp¹   Zahl     Proz.       Zahl     Proz.
              der Pa-  Verbes-     der Pa-  Verbes-
              tienten  serung      tienten  serung
                       auf der              auf der
                       VASPI                VASPI
Knochen-      22       44,5        16       30,0
schmerzen
Knochen-      18       56,7        16       30,0
metastasen
Myelopathie   29       29,7        9        –5,9
Rückenmarks-  14       25,0        5        –14,5
verletzung
mit Lähmung
Neuropathie   51       35,4        28       12,0
Sudeck-       12       27,4        8        12,0
Dystrophie
Radikulo-     12       44,5        12       2,3
pathie
Rückenmarks-  58       41,2        33       3,2
schmerzen
Versagen      51       41,2        31       3,6
einer Rücken-
operation
Sonstige      59       40,0        23       7,5
Schmerz-
ätiologie

¹ Schmerztypen, die sich bei über 5% der Gesamtzahl der Patienten, die Ziconotid oder Placebo erhielten, fanden.
² Bei den Patienten in den kontrollierten Studien konnte mehr als eine Schmerzursache vorgelegen haben; daher übersteigt Summe aller genannten Schmerzursachen die Gesamtpatientenzahl in der Studie.
Schmerzätiologie in Studie 301

              Ziconotid (n= 112)   Placebo (n= 108)
Schmerztyp¹   Zahl     Proz.       Zahl     Proz.
              der Pa-  Verbes-     der Pa-  Verbes-
              tienten  serung      tienten  serung
                       auf der              auf der
                       VASPI                VASPI
Neuropathie   23       15,8        13       7,3
Rückenmarks-  73       12,9        61       5,2
schmerzen
Versagen      63       13,9        47       7,1
einer Rücken-
operation

¹ Schmerztypen, die bei 10 oder mehr Patienten vorlagen, die Ziconotid oder Placebo erhielten.
Untersuchungen zur kombinierten Anwendung von i.th. Morphin (Studien 201 und 202)
Aus den beiden klinischen Studien geht hervor, dass durch die Kombination von i.th. Ziconotid und i.th. Morphin bei Patienten, deren Schmerzen mit der maximal verträglichen Dosis von i.th. Ziconotid (Median 8,7 µg/Tag, Mittelwert 25,7 µg/Tag – Studie 201) bzw. mit i.th. Morphin (Studie 202) alleine nur unzureichend kontrolliert wurden, die Schmerzen wirksam gemindert und auch die systemische Opioid-Gabe über einen längeren Zeitraum nachhaltig reduziert werden können. Durch die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben stabilen Dosen von i.th. Morphin kann es wie bei der Einleitung einer Monotherapie mit i.th. Ziconotid zum Auftreten unerwünschter Wirkungen psychotischer Natur (z.B. Halluzinationen, paranoide Reaktionen) kommen bzw. ein Absetzen der Therapie aufgrund vermehrter unerwünschter Ereignisse erforderlich werden (siehe «Interaktionen»).