Pharmakokinetik

Absorption
Nahrungsaufnahme hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Darifenacin.
Distribution
Darifenacin ist eine lipophile Base und bindet sich zu 98% an Plasmaproteine (hauptsächlich alpha-1-Säure-Glycoprotein). Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss [steady state]) wird auf 163 Liter geschätzt. Der maximale Plasmaspiegel wird ungefähr 7 h nach Einnahme der Retardtablette erreicht. Die Steady State Plasmakonzentrationen sind nach sechstägiger Behandlung erreicht. Im Steady State sind die Schwankungen zwischen höchstem und tiefstem Darifenacin-Plasmaspiegel gering (PTF: 0,87 für 7,5 mg und 0,76 für 15 mg), so dass während des Dosierungsintervalls eine therapeutische Konzentration erhalten bleibt.
Metabolismus
Darifenacin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund genetischer Unterschiede fehlt das Enzym CYP2D6 bei etwa 7% der kaukasischen Bevölkerung, diese werden als langsame Metabolisierer («poor metabolizer») bezeichnet. Umgekehrt weist ein geringer Bevölkerungsteil eine erhöhte CYP2D6-Aktivität auf (sogenannte ultraschnelle Metabolisierer). Das Verhältnis zwischen langsamen und ultraschnellen Metabolisierern für Cmax und AUC betrug im Steady State nach Gabe von 15 mg Darifenacin einmal täglich 1,9 bzw. 1,7. Wo nichts anderes erwähnt, beziehen sich die nachfolgenden Angaben auf Personen mit normaler CYP2D6 Aktivität (schnelle Metabolisierer).
Wegen des ausgeprägten First Pass Metabolismus weist Darifenacin nach Gabe einer Tagesdosis von 7,5 mg bzw. 15 mg im Steady State eine Bioverfügbarkeit von 15% bzw. 19% auf.
Darifenacin wird nach oraler Gabe ausgiebig in der Leber metabolisiert.
Der Metabolismus erfolgt durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 in der Leber und CYP3A4 der Darmwand. Die drei Haupt-Metabolisierungswege sind:
·Monohydroxylierung des Dihydrobenzofuran-Rings
·Öffnen des Dihydrobenzofuran-Rings
·N-Dealkylierung des Pyrrolidin-Stickstoffs
Die initialen Produkte der Hydroxylierung und N-Dealkylierung sind zirkulierende Hauptmetaboliten, von denen aber keiner signifikant zur klinischen Gesamtwirkung von Darifenacin beiträgt.
Die Pharmakokinetik von Darifenacin im Steady State ist wegen der Sättigung der CYP2D6 Enzyme dosisabhängig.
Eine Verdoppelung der Dosis von 7,5 mg auf 15 mg führt zu einer 150%igen Erhöhung der Steady State Exposition. Diese Dosisabhängigkeit wird wahrscheinlich durch die Sättigung des CYP2D6 katalysierten Metabolismus verursacht, möglicherweise zusammen mit einer gewissen Sättigung von CYP3A4 in der Darmwand.
Elimination
Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-Darifenacin-Lösung an gesunde Freiwillige wurden ungefähr 60% der Radioaktivität im Urin und 40% im Stuhl nachgewiesen. Nur ein kleiner Anteil der ausgeschiedenen Dosis (3%) war unverändertes Darifenacin. Die Darifenacin-Clearance wird auf 40 l/h. geschätzt. Die Eliminationshalbwertszeit für Darifenacin nach chronischer Verabreichung beträgt ungefähr 13–19 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der Patientendaten ergab, dass die Darifenacin-Exposition bei Männern 23% niedriger war als bei Frauen.
Ältere Patienten
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der Patientendaten zeigte einen Trend der Clearance, mit dem Alter abzunehmen (19% pro Lebensjahrzehnt basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Phase-III-Population von Patienten im Alter von 60 bis 89 Jahren).
Pädiatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Darifenacin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
CYP2D6 langsame Metabolisierer
Der Metabolismus von Darifenacin bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern ist prinzipiell CYP3A4 vermittelt. In einer pharmakokinetischen Studie war die Steady State Exposition während der Behandlung mit einmal täglich 7,5 mg bzw. 15 mg bei langsamen Metabolisierern um 164% bzw. 99% höher. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Phase-III-Daten zeigte aber, dass die Steady State Exposition bei langsamen Metabolisierern im Durchschnitt nur 66% höher liegt als bei raschen Metabolisierern. Es besteht eine erhebliche Überlappung der Plasmaspiegel-Bereiche zwischen den beiden Populationen.
Niereninsuffizienz
Eine kleine Studie an Patienten (n= 24) mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance zwischen 10 und 136 ml/min), die einmal täglich Darifenacin 15 mg bis zum Erreichen des Steady States erhielten, zeigte keinen Einfluss der Nierenfunktion auf die Darifenacin-Clearance.
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Darifenacin wurde bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder mässiger (Child Pugh B) Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, die einmal täglich Darifenacin 15 mg bis zum Erreichen des Steady States erhielten. Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Darifenacin.
Bei mittelschwerer Leberinsuffizienz war die freie Darifenacin-Konzentration im Plasma etwa 4,7mal so hoch wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Dies beruht auf Veränderungen der Proteinbindung.