Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Miglustat wurden bei gesunden Probanden, an einer kleinen Gruppe von Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1, Fabry-Krankheit, HIV-infizierten Patienten und an Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C oder Gaucher-Krankheit Typ 3 ermittelt.
Die Kinetik von Miglustat scheint sich linear zur Dosis zu verhalten und ist von der Zeit unabhängig.
Absorption
Bei gesunden Probanden wird Miglustat schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die gleichzeitige Einnahme einer Mahlzeit senkt die Absorptionsrate (Rückgang von Cmax um 36% und Verzögerung von tmax um 2 Stunden), hat jedoch keine statistisch signifikante Auswirkung auf das Ausmass der Resorption von Miglustat (Rückgang der AUC um 14%).
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 83 l. Miglustat bindet nicht an Plasmaproteine.
Metabolismus
Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 100 mg 14C-Miglustat an gesunde Probanden wurden 83% der Radioaktivität im Urin und 12% im Fäzes wiedergefunden. Verschiedene Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert. Miglustatglucuronid war mit 5% der Dosis Hauptmetabolit im Urin. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität im Plasma war 150 h, was auf einen oder mehrere Metaboliten mit einer sehr langen Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit ist nicht identifiziert worden, er könnte sich aber anreichern und Konzentrationen erreichen, die die von Miglustat unter Steady-State-Bedingungen übertreffen.
Elimination
Miglustat wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, wobei 70–80% der Dosis unverändert im Urin wiedergefunden werden. Die scheinbare orale Clearance (CL/F) liegt bei 230 ± 39 ml/min. Die durchschnittliche Halbwertszeit liegt bei 6–7 Stunden.
Die Pharmakokinetik von Miglustat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 und Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ähnlich.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor.
Nierenfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte systemische Exposition durch Zavesca bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin.
Aus einer begrenzten Datenmenge von Patienten mit der Fabry-Krankheit und einer eingeschränkten Nierenfunktion geht hervor, dass die CL/F mit abnehmender Nierenfunktion sinkt. Während die Anzahl der Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionsstörung sehr gering war, legen die Daten bei einer leichten und mittleren Nierenfunktionsstörung eine ungefähre Senkung der CL/F um 40% bzw. 60% nahe (siehe unter «Dosierung/Anwendung»). Die Daten bei einer schweren Nierenfunktionsstörung beschränken sich auf zwei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 18–29 ml/min und können nicht über diesen Bereich hinaus extrapoliert werden. Diese Daten lassen eine Abnahme der CL/F um wenigstens 70% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermuten.
Ältere Patienten
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über ältere Patienten (>70 Jahre) vor.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C im Alter von 5–16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu Cmax- und AUCτ-Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 31,4–67,2% der Konzentration im Plasma.
Patienten mit demographischen Variablen
Anhand der verfügbaren Daten konnten keine signifikanten Relationen oder Tendenzen zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Miglustat und demographischen Variablen (Alter, BMI, Geschlecht oder Rasse) festgestellt werden.