Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumortypen charakterisiert. Die getesteten Dosen betrugen in Phase I wöchentlich 0,1–10 mg/kg und in Phase II 3–20 mg/kg alle zwei Wochen (q2w) oder alle 3 Wochen (q3w); in Phase III Studien betrugen sie 5 mg/kg (q2w) oder 15 mg/kg (q3w). Bevacizumab wurde in allen klinischen Studien als i.v. Infusion verabreicht.
Ähnlich wie bereits bei anderen Antikörpern beobachtet, kann die Pharmakokinetik sehr gut durch ein Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben werden. Zusammenfassend war Bevacizumab in allen klinischen Studien durch eine geringe Clearance, ein limitiertes Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vc) und eine lange Eliminationshalbwertszeit charakterisiert. Dies gewährleistet stabile therapeutische Bevacizumab-Plasmazielwerte bei verschiedenen Verabreichungsschemata (wie etwa eine Gabe alle 2 oder 3 Wochen).
In der pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Bevacizumab hinsichtlich des Alters gefunden (keine Korrelation zwischen der Bevacizumab-Clearance und dem Alter der Personen; das mediane Alter lag bei 59 Jahren mit 5 und 95 Perzentilen von 37 und 76 Jahren).
Geringe Albuminwerte und eine hohe Tumorlast sind generell Anzeichen für die Schwere der Erkrankung. Im Vergleich zu typischen Patienten mit medianen Werten hinsichtlich Albumin und Tumorlast war die Bevacizumab Clearance bei Patienten mit geringen Serumalbuminwerten um annähernd 30% und bei Patienten mit einer höheren Tumorlast um 7% beschleunigt.
Absorption
Entfällt.
Distribution
Der typische Wert für das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) lag bei Frauen bei 2,73 L bzw. bei Männern bei 3,28 L. Diese Werte liegen damit im Bereich, der für IgGs und andere monoklonale Antikörper beschrieben wird. Die typischen Werte für das periphere Verteilungsvolumen (Vp) lagen bei Frauen bei 1,68 L bzw. bei Männern bei 2,35 L, wenn Bevacizumab zusammen mit anti-neoplastischen Substanzen verabreicht wurde. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichtes zeigten Männer ein höheres Vc (+20%) als Frauen.
Metabolismus
Die Beurteilung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer intravenösen Einmaldosis 125I-Bevacizumab ergab, dass das metabolische Profil ähnlich ist, wie für ein natives IgG-Molekül zu erwarten ist, das sich nicht an VEGF bindet. Aufgrund von Daten beim Menschen kann davon ausgegangen werden, dass der Metabolismus und die Elimination von Bevacizumab dem/der von endogenem IgG entspricht. Antikörper werden primär über Proteolyse im gesamten Körper einschliesslich der Endothelzellen abgebaut und der Abbau beruht nicht in erster Linie auf einer Elimination über die Nieren und die Leber. Die Bindung von IgG an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) schützt vor Degradation und führt damit zu einer langen Halbwertszeit.
Elimination
Die Pharmakokinetik von Bevacizumab ist bei Dosierungen in einem Bereich von 1,5 bis 10 mg/kg/Wo linear. Die Clearance entspricht im Durchschnitt bei weiblichen Patienten einem Wert von 0,188 L/Tag bzw. bei männlichen Patienten einem Wert von 0,220 L/Tag. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichts war die Bevacizumab Clearance bei männlichen Patienten höher (+17%) als bei weiblichen Patienten. Entsprechend des Zwei-Kompartment-Modells beträgt die Eliminations-Halbwertszeit für eine typische Patientin 18 Tage und für einen typischen männlichen Patienten 20 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Populationspharmakokinetik von Bevacizumab wurde analysiert, um die Wirkungen demographischer Merkmale zu evaluieren. Die Ergebnisse erbrachten keinen signifikanten Unterschied für die Pharmakokinetik von Bevacizumab in Abhängigkeit vom Lebensalter.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt, da die Leber nicht das Hauptorgan für den Metabolismus und die Ausscheidung von Bevacizumab ist.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt, da Bevacizumab nicht primär über die Nieren verstoffwechselt und ausgeschieden wird.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei 152 Patienten (7 Monate bis 21 Jahre alt; 5,9 bis 125 kg schwer) in 4 klinischen Studien unter Heranziehung eines Populationspharmakokinetik-Modells beurteilt. Die Pharmakokinetik-Ergebnisse zeigen, dass Clearance und Verteilungsvolumen von Bevacizumab bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, normiert nach Körpergewicht, vergleichbar waren. Bei Berücksichtigung des Körpergewichts spielte das Alter für die Pharmakokinetik von Bevacizumab keine Rolle.