Pharmakokinetik

Absorption
Nach einmaliger sowie nach mehrmaliger Verabreichung von Panadol Extend, Retardtabletten sind gegenüber Panadol Filmtabletten die Peak-Konzentrationen ca. 30% tiefer und die Phase pharmakologisch aktiver Plasmakonzentrationen ist prolongiert.
Nach einmaliger Verabreichung von 2 Tabletten Panadol Extend, Retardtabletten postprandial wurden maximale Plasmakonzentrationen von durchschnittlich 10.1 µg/ml Paracetamol nach 3.29 h erreicht. Mit postprandial 2 Tabletten Panadol mit normaler Freisetzung lag die Maximalkonzentration bei 12.6 µg/ml nach 1,9 h. Die Zeit bis zum Erreichen der pharmakologisch wirksamen Plasmakonzentration von 4 µg/ml war für beide Formen ähnlich. Die Zeit bei der Plasmakonzentrationen über 4 µg/ml lag, betrug mit der Retardform durchschnittlich 5.66 h und mit der Normalform durchschnittlich 3.49 h. Basierend auf den dosiskorrigierten AUC-Werten waren Panadol Extend, Retardtabletten und Panadol Filmtabletten nach einmaliger Verabreichung (rechnerisch bezogen auf 1 g vs 1 g) und im «steady-state» (3× 2 Panadol Extend vs 4× 2 Panadol pro 24 h) bioaequivalent.
Distribution
Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt. Die Proteinbindung liegt bei ca. 35%. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 1 l/kg.
Metabolismus
Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber (enzymatisch) durch Konjugation mit Glucuronsäure (ca. 55%) und Schwefelsäure (ca. 35%) biotransformiert. Nach oraler Gabe von 1 g werden 50–60% als Glukuronid, 25–35% als Sulfat und bis 5% als unverändertes Paracetamol im Urin ausgeschieden. In kleinen Mengen entstehen durch Hydroxylierung toxische Metabolite wie p-Aminophenol und N-Acetyl-p-Benzochinonimin. Toxische Metabolite werden durch Gluthathion und Cystein gebunden und eliminiert.
Elimination
Die Elimination erfolgt vorwiegend renal, wobei nur geringe Mengen unveränderten Paracetamols (2-5%) im Urin wieder gefunden werden. Die Halbwertszeit beträgt 1 – 4 h für Paracetamol.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberinsuffizienz:
Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.
In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzirrhose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt und die maximale Tagesdosis auf 3 g limitiert werden. Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1 Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).
Niereninsuffizienz:
Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen gemäss der Dosierungsempfehlung zu beachten, wenn Paracetamol bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <10 ml/min) angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).Bei niereninsuffizienten Patienten liegen nur wenige Daten vor, wobei keine Hinweise auf eine verlängerte Halbwertszeit bestehen. (Trotzdem wird eine Dosisanpassung empfohlen.)
Bei Hämodialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40–50% vermindert sein.
Ältere Patienten ab 65 Jahren:
Die Halbwertszeit kann bei älteren Personen verlängert sein und mit einer Verminderung der Arzneimittel-Clearance einhergehen. Es ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.