Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung von Paclitaxel 135 und 175 mg/m² ermittelt, wobei über eine Zeitspanne von 24 bzw. 3 Std. infundiert wurde. Die intraindividuelle Variabilität in Bezug auf die Paclitaxel-Exposition war gering. Die Pharmakokinetik wird bei der kurzen Infusionsdauer vorwiegend durch Macrogolglyceroli ricinoleas bestimmt.
Distribution
Die Distribution im menschlichen Organismus ist noch nicht vollständig geklärt. Das mittlere Verteilungsvolumen von Paclitaxel im Steady State beträgt 198 bis 688 l/m², was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung und/oder -bindung hinweist. In-vitro-Bindungsstudien zeigten, dass 89–98% des Wirkstoffs an die Plasmaproteine gebunden werden. Das Vorhandensein von Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason oder Diphenhydramin beeinflusst die Plasmaproteinbindung nicht.
Eine Akkumulation des Wirkstoffs nach mehreren Behandlungszyklen wurde nicht festgestellt.
Metabolismus
Paclitaxel wird vorwiegend über das Cytochrom P450-Iso-Enzymsystem metabolisiert. Als Hauptmetaboliten von Paclitaxel wurden 6α-Hydroxypaclitaxel, 3'-p-Hydroxypaclitaxel und 6α,3'-p-Dihydroxypaclitaxel identifiziert, deren Bildung durch CYP 2C8 und CYP 3A4 katalysiert wird. Der primäre Abbauweg ist die Metabolisierung zu 6α-Hydroxypaclitaxel über CYP 2C8. Siehe auch «Interaktionen».
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung zeigen die Paclitaxel-Plasmaspiegel einen biphasischen Abfall, wobei Lebermetabolismus und biliäre Clearance die beiden wichtigsten Eliminationsmechanismen darstellen. Die mittlere terminale Halbwertszeit liegt im Bereich von 3,0 bis 52,7 Std. und die mittleren Werte für die totale Körperclearance im Bereich von 11,6 bis 24,0 l/Std/m². Die totale Körperclearance scheint mit zunehmenden Paclitaxel-Plasmaspiegeln abzunehmen. Mittlere Werte für die kumulativ mit dem Urin ausgeschiedene Fraktion an unverändertem Wirkstoff beträgt 1,3 bis 12,6%, was auf eine ausgeprägte nicht-renale Clearance hinweist.
Linearität/Nicht Linearität
Bei einer Infusionsdauer von 3 Std. wurde mit steigenden Dosen eine nicht-lineare Pharmakokinetik gefunden.
Bei einer 24-stündigen Infusion ist die Kinetik annähernd dosislinear.
Bei 3-stündiger Infusion von 175 mg/m² ist die Cmax 10-fach und die AUC 3-fach höher als bei 24-stündiger Infusion von 135 mg/m².
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen einer verminderten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Paclitaxel bei einer 3-stündigen Infusion wurden bisher nicht abgeklärt. Paclitaxel ist nicht dialysierbar.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde bei 35 Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten untersucht. Es fand sich bei Bilirubinwerten zwischen 1 und 2x ULN eine Erhöhung der AUC, aber ohne Zunahme der Toxizität; bei Bilirubinwerten >2x ULN wurde eine Zunahme der Myelotoxizität beobachtet.