Pharmakokinetik

Allgemeine Einführung
Fentanyl ist stark lipophil und kann sehr rasch über die Mundschleimhaut und langsamer über den herkömmlichen gastrointestinalen Weg absorbiert werden. Es unterliegt einem First-pass-Metabolismus in der Leber und dem Darm. Die Metaboliten tragen nicht zu den therapeutischen Wirkungen des Fentanyls bei.
Absorption
Die Absorptionspharmakokinetik von Fentanyl aus Actiq besteht aus dem Zusammenspiel einer schnellen Absorption durch die Mundschleimhaut und einer langsameren Absorption von geschlucktem Fentanyl aus dem Magen-Darm-Trakt. Etwa 25 % der Gesamtdosis werden schnell durch die Wangenschleimhaut absorbiert. Die restlichen 75 % der Gesamtdosis werden geschluckt und langsam aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Etwa 1/3 dieser Menge (25 % der Gesamtdosis) wird nicht über einen First-pass-Effekt in der Leber oder im Darm eliminiert und wird systemisch verfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu intravenös gegebenem Fentanyl beträgt etwa 50 %, die sich gleichmässig zwischen schneller Absorption durch die Mundschleimhaut und langsamerer Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt verteilt. Die Cmax liegt nach Anwendung von Actiq (200 Mikrogramm bis 1600 Mikrogramm) zwischen 0,39 und 2,51 ng/ml. Die Tmax beträgt nach Anwendung einer Actiq-Dosiereinheit (Bereich 20-480 Minuten) zwischen 20 und 40 Minuten.
Distribution
Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Fentanyl zunächst schnell in Gehirn, Herz, Lunge, Nieren und Milz verteilt und dann langsamer in Muskeln und Fett umverteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Fentanyl beträgt 80-85 %. Das wichtigste Bindungsprotein ist das saure alpha-1-Glykoprotein, aber auch Albumin und Lipoproteine tragen bis zu einem gewissen Mass dazu bei. Der freie Anteil von Fentanyl steigt bei Azidose. Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state (Vss) beträgt 4 l/kg.
Metabolismus
Fentanyl wird in der Leber und in der Darmschleimhaut über CYP3A4 zu Norfentanyl metabolisiert. In tierexperimentellen Studien ist Norfentanyl pharmakologisch nicht aktiv. Über 90 % der verabreichten Fentanyldosis wird durch Biotransformation zu N-desalkylierten und hydroxylierten inaktiven Metaboliten eliminiert.
Elimination
Weniger als 7 % der Dosis wird unverändert mit dem Harn ausgeschieden, und nur ca. 1 % wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Die Metaboliten werden hauptsächlich im Harn ausgeschieden, während die fäkale Ausscheidung eine geringere Rolle spielt. Die Gesamtplasmaclearance von Fentanyl liegt bei 0,5 l/h/kg (Bereich 0,3-0,7 l/h/kg). Die terminale Eliminationshalbwertszeit nach Anwendung von Actiq beträgt ca. 7 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Die Dosisproportionalität über den Bereich der zur Verfügung stehenden Dosiereinheiten von Actiq (200 Mikrogramm bis 1600 Mikrogramm) wurde nachgewiesen.
Kinder und Jugendliche
In einer klinischen Studie wurden 15 Kinder im Alter von 5 bis 15 Jahren unter Opioid-Basistherapie und mit Durchbruchschmerzen mit Actiq bei Dosierungen von 200 Mikrogramm bis 600 Mikrogramm behandelt. Die auf den untersuchten Konzentrationen basierenden AUC-Werte waren bei jüngeren Kindern doppelt so hoch wie bei Jugendlichen (5,25 versus 2,65 ng·h/ml) und viermal so hoch wie bei Erwachsenen (5,25 versus 1,20 ng·h/ml). Unter Berücksichtigung des Körpergewichts waren Clearance und Verteilungsvolumen in diesen Altersgruppen vergleichbar.