AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Somatropinum humanum. Somatropin ist gentechnologisch in E.coli-Bakterien hergestelltes, humanes Somatropin.
Hilfsstoffe: Mannitolum, Histidinum, Poloxamer 188 (3,0 mg/ml), Conserv.: Phenolum (3,0 mg/ml), Aqua ad in­iectabilia (ad 1,5 ml).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung à 5 mg (3,33 mg/ml), 10 mg (6,67 mg/ml), 15 mg (10 mg/ml).

Norditropin NordiFlex/Norditropin FlexPro
1 vorgefüllter Injektor Norditropin NordiFlex/Fertigpen Norditropin FlexPro 5 mg enthält 5 mg corresp. 15 U.I. (3,3 mg/ml) Somatropinum humanum.
1 vorgefüllter Injektor Norditropin NordiFlex/Fertigpen Norditropin FlexPro 10 mg enthält 10 mg corresp. 30 U.I. (6,7 mg/ml) Somatropinum humanum.
1 vorgefüllter Injektor Norditropin NordiFlex/Fertigpen Norditropin FlexPro 15 mg enthält 15 mg corresp. 45 U.I. (10 mg/ml) Somatropinum humanum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypophysärer Minderwuchs.
Turner-Syndrom.
Noonan-Syndrom.
Wachstumsstörungen bei Kindern infolge chronischer Niereninsuffizienz.
Wachstumsstörungen bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA = Small for Gestational Age), die den Wachstumsrückstand bis zum Ende des dritten Lebensjahres oder später nicht aufgeholt haben.

Erwachsene:
Mangel von Wachstumshormon infolge hypothalamischer oder hypophysärer Erkrankung, mit Beginn im Kindes- oder Erwachsenenalter.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Norditropin sollte nur von einem Facharzt durchgeführt werden, der mit Diagnose und Behandlung von Wachstumshormonmangelzuständen vertraut ist.
Die Injektion erfolgt in der Regel abends, s.c. Die Injektionsstelle sollte regelmässig gewechselt werden, um Lipoatrophie zu vermeiden. Die Dosierung ist individuell, im Allgemeinen:
Vor Behandlungsbeginn ist eine klare Diagnosestellung mit einer detaillierten Abklärung der Hypophysenfunktion notwendig. Der Wachstumshormon-Mangel muss durch mindestens einen unabhängigen Stimulationstest nachgewiesen werden. Eine angemessene Substitutionstherapie der anderen betroffenen Hormonachsen sollte zuvor eingeleitet worden sein.
Ein Wachstumshormonmangel in der Kindheit muss durch zwei Stimulationstests bestätigt sein. Bei Beginn der Störung im Erwachsenenalter ist ein Test ausreichend. Der Insulintoleranztest ist der gebräuchlichste diagnostische Test. Ist dieser kontraindiziert, müssen alternative Stimulationstests verwendet werden z.B. der kombinierte Arginin-Wachstumshormon-Releasinghormon-Test oder ein Arginin- oder Glucagon-Test. Diese Tests sind jedoch im Vergleich zum Insulintoleranztest von geringerer diagnostischer Aussagekraft.

Wachstumshormonmangel bei Kindern
25–35 µg/kg Körpergewicht pro Tag (0,07–0,1 IE/kg/Tag) oder 0,7–1,0 mg/m² Körperoberfläche, pro Tag (2–3 IE/m²/Tag).

Turner-Syndrom und Noonan-Syndrom
Bis zu 67 µg/kg Körpergewicht pro Tag (0,2 IE/kg/Tag) oder 2,0 mg/m² Körperoberfläche pro Tag (6 IE/m²/Tag).
Die Behandlung muss vor der Pubertät begonnen werden.

Chronische Niereninsuffizienz
50 µg/kg Körpergewicht pro Tag (0,14 IE/kg/Tag) oder 1,4 mg/m² Körperoberfläche pro Tag (4,3 IE/m²/Tag).
Bei Kindern mit einer chronischen Niereninsuffizienz sollte die Behandlung so früh wie möglich nach Diagnose der Wachstumsverzögerung begonnen werden. Die Behandlung soll nach Renaltransplantation abgebrochen werden.

Kinder mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA)
33–67 µg/kg Körpergewicht pro Tag (0,1–0,2 IE/kg/Tag) oder 1–2 mg/m² Körperoberfläche pro Tag (3–6 IE/m²/Tag).
Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit unterhalb von +1 liegt.
Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit <2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter >14 Jahre bei Mädchen oder >16 Jahre bei Jungen beträgt, was einem Schluss der Wachstumsfugen entspricht.
Die subkutane Injektion ist die empfohlene Verabreichungsart: Einige Studien haben gezeigt, dass es beim Wechsel von i.m. zu s.c. Injektion innerhalb eines Jahres zu einem Wachstumsspurt kommt. Zudem führt eine i.m. Injektion zu einem hohen, supraphysiologischen, jedoch kurzzeitigen Serum-Wachstumshormonspiegel. Mit s.c. Injektion werden gleichmässigere, den physiologischen Werten besser entsprechende Serumkonzentrationen erreicht. Bei s.c. Injektion muss die Injektionsstelle zur Vermeidung von Lipoatrophie jedesmal gewechselt werden.
Therapiedauer: Die Dauer der im Allgemeinen über mehrere Jahre lang kontinuierlich durchzuführenden Behandlung hängt von der Entwicklung der Körpergrösse und dem vorgesehenen Therapieziel ab.
Ein Grössenwachstum kann nur dann erwartet werden, wenn der Epiphysenschluss noch nicht erfolgt ist. Bei Kindern mit einer chronischen Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Norditropin bei einer Nierentransplantation beendet werden.

Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen
Die Dosis muss den Bedürfnissen jedes einzelnen Patienten angepasst werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit einer geringen Dosis von 0,15 mg/Tag (0,45 IE/Tag) zu beginnen. Diese sollte schrittweise monatlich erhöht werden, abhängig von den Behandlungsresultaten, dem Auftreten von Nebenwirkungen und vom IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) im Serum. Die benötigte Dosis nimmt mit zunehmendem Alter ab. Die Erhaltungsdosis variiert beträchtlich von Person zu Person, sollte aber nur selten 1,0 mg/Tag (3 IE/Tag) übersteigen. Die Dauer der Behandlung beim Erwachsenen ist unbestimmt. In jährlichen Abständen ist fachärztlich zu überprüfen, ob die Behandlung dem Patienten einen reellen klinischen Gewinn bringt und demnach eine Weiterbehandlung sinnvoll ist. Die Dosierung sollte anhand von IGF-I Messungen kontrolliert werden.
Erfahrungen mit Dosierungen über 1 mg/Tag liegen nicht vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Vorliegen eines aktiven Tumors und/oder aktiver intrakranieller Läsionen; bestehende Tumortherapie; beim Auftreten eines Rezidivs muss die Behandlung abgebrochen werden.
Kritisch kranke Patienten mit Komplikationen nach offenen Herz- oder abdominalen Operationen, Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz sollten keine Therapie mit Wachstumshormonen beginnen.
Schwangerschaft, Stillzeit.
Bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom, die an schwerer Fettleibigkeit oder Ateminsuffizienz leiden.
Bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung sollte die Behandlung mit Norditropin bei einer Nierentransplantation abgesetzt werden.
Bei Patienten mit proliferativer oder präproliferativer diabetischer Retinopathie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Auf Grund des diabetogenen Effektes von Wachstumshormon sollte Norditropin bei Diabetes mellitus oder familiärer Veranlagung dazu mit Vorsicht verabreicht werden. Bei allen Patienten sollte der Urin regelmässig auf Glukose getestet werden. Anzeichen für eine Glukoseintoleranz sollten ebenfalls beobachtet werden. Bei Patienten, welche mit Insulin behandelt werden, kann eine Erhöhung der Insulindosierung notwendig werden.
Serum-Thyroxinspiegel können während der Behandlung mit Norditropin infolge der erhöhten peripheren Dejodierung von T4 zu T3 absinken. Vor allem bei Patienten mit einer fortschreitenden Hypophysenerkrankung kann sich ein Hypothyroidismus entwickeln. Patientinnen mit Turner-Syndrom weisen ein erhöhtes Risiko auf, einen primären Hypothyroidismus zu entwickeln, welcher mit der Bildung von Anti-Thyroid-Antikörpern einhergeht. Ein Hypothyroidismus beeinträchtigt die Wirkung von Norditropin. Daher sollten regelmässig Schilddrüsen-Funktionstests bei den Patienten durchgeführt werden und wenn nötig, sollten Schilddrüsenhormone verabreicht werden.
Bei der Behandlung von Wachstumshormonmangel als Sekundärfolge einer Tumorbehandlung muss der Patient auf mögliche Rezidive hin überwacht werden.
Bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Hypophysenvorderlappeninsuffizienz kann eine Substitutionstherapie mit zusätzlichen Hormonen (z.B. Glukokortikoiden) notwendig sein. In diesem Fall muss die Dosis dieser Zusatztherapie besonders sorgfältig eingestellt werden, um eine Wachstumshemmung zu vermeiden.
Neuere Berichte über eine mögliche Assoziation einer Therapie mit Wachstumshormon und akuter Leukämie bei Wachstumshormon-defizienten Kindern haben zu Besorgnis Anlass gegeben. Zur Zeit ist es jedoch nicht möglich, definitive Schlüsse zu ziehen. Die Inzidenz einer Leukämie scheint bei mit Wachstumshormon behandelten Kindern mit einem Wachstumshormonmangel 1–2 mal erhöht zu sein. Auf Grund der bisherigen Erkenntnisse kann daraus jedoch nicht geschlossen werden, dass die Wachstumshormontherapie dafür verantwortlich ist. Eine sorgfältige und verlängerte Überwachung der mit Wachstumshormon behandelten Patienten wird jedoch empfohlen.
Gewisse Patientengruppen, die in seltenen Fällen eine Wachstumshormonbehandlung erhalten, einschliesslich Patienten mit Down- oder Bloom-Syndrom und Fanconi-Anämie, haben ein natürliches Risiko eine Leukämie zu entwickeln. Es ist nicht bekannt, ob eine Wachstumshormonbehandlung bei Patienten mit Down-, Bloom-Syndrom oder Fanconi-Anämie ein erhöhtes Krebsrisiko darstellt.
Bei Patienten, welche sich von einem Tumor oder einer bösartigen Erkrankung vollständig erholt haben, konnte keine erhöhte Rückfallrate festgestellt werden, wenn sie danach Wachstumshormon erhielten. Jedoch sollten diese Patienten besonders gut auf mögliche Rezidive hin überwacht werden, wenn sie Norditropin erhalten.
Bei Kindern ist eine wachstumsfördernde Wirkung nur bis zum Schluss der Epiphysenfugen zu erwarten.
Eine Verschiebung des Schenkelhalses gegenüber der Kopfepiphyse (Epiphyseolysis capitis femoris) kann bei Patienten mit endokrinen Störungen gehäuft vorkommen, und Legg-Calvé-Perthes Krankheit kann bei kleinwüchsigen Patienten gehäuft vorkommen. Dies kann sich durch Hinken, oder Hüft- bzw. Knieschmerzen äussern. Der Arzt sowie die Eltern sollten bezüglich dieser Symptome aufmerksam sein.
Eine Skoliose kann sich bei jedem Kind während schnellem Wachstum verschlechtern. Während der Behandlung sollten Anzeichen einer Skoliose kontrolliert werden. Es hat sich jedoch nicht gezeigt, dass Wachstumshormon selbst die Anzahl der Neuerkrankungen von Skoliose oder deren Schweregrad erhöht.
Die Nierenfunktion verschlechtert sich normalerweise bei Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz. Während einer Norditropin-Behandlung muss die Nierenfunktion auf eine unverhältnismässige Verschlechterung, oder auf eine Zunahme der glomerulären Filtrationsrate (was auf eine Hyperfiltration zurückzuführen sein könnte) hin überprüft werden.
Daten zur Langzeitwirksamkeit von Wachstumshormon sowohl bei Turner-Syndrom als auch bei chronischer Niereninsuffizienz sind nicht vorhanden, und die Behandlung der Patienten sollte unter strenger medizinischer Kontrolle erfolgen. Die Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz sollte während der Wachstumshormontherapie wie üblich weitergeführt werden.
Im Falle von schweren und häufig wiederkehrenden Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird empfohlen eine ophthalmologische Untersuchung im Hinblick auf ein mögliches Papillenödem durchzuführen. Sollte eine Stauungspapille bestätigt werden, muss die Diagnose eines Pseudotumors cerebri (benigne intrakranielle Hypertension) in Betracht gezogen werden und falls dies zutrifft muss die Wachstumshormonbehandlung abgebrochen werden. Zurzeit gibt es noch ungenügend Anhaltspunkte, um die klinische Entscheidungsfindung bei Patienten mit wieder zurückgegangenem Hirndruck zu leiten. Falls mit der Wachstumshormonbehandlung wieder begonnen wird, ist eine sorgfältige Überwachung der Anzeichen einer intrakraniellen Hirndrucksteigerung nötig.
Bis jetzt liegen nur wenige Erfahrungen in der Therapie von Patienten über 60 Jahre und von Erwachsenen vor, die über einen längeren Zeitraum als 5 Jahre Wachstumshormon erhalten haben.
Bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, die die Wachstumsstörung erklären könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.
Bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) wird empfohlen, die Nüchtern-Insulin- und -Blutzuckerspiegel vor Therapiebeginn zu messen und diese jährlich zu wiederholen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus (z.B.: familiäre Disposition für Diabetes, Adipositas, schwere Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) sollte ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) durchgeführt werden. Falls ein manifester Diabetes auftritt, sollte kein Wachstumshormon verabreicht werden.
Bei Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Therapiebeginn und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wiederholt die auf das Alter und Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, könnte das IGF-I/IGFBP-3-Verhältnis bei der Dosisanpassung berücksichtigt werden.
Die Erfahrungen mit dem Therapiebeginn von Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) nahe dem Pubertätsbeginn sind begrenzt. Daher wird ein Therapiestart nahe dem Pubertätsbeginn nicht empfohlen.
Der Gewinn an Längenwachstum, der durch die Behandlung von Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA) erzielt wurde, kann teilweise verloren gehen, falls die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergrösse beendet wird.
Es gab Berichte von Todesfällen nach Therapiebeginn mit Wachstumshormon bei pädiatrischen Patienten mit Prader-Willi-Syndrom, für welche Norditropin nicht zugelassen ist, und welche eine oder mehrere der folgenden Risikofaktoren aufwiesen: schwere Fettleibigkeit, Vorgeschichte oberer Atemwegobstruktion oder von Schlaf-Apnoe, oder von unerkannter Atemwegsinfektion. Männliche Patienten haben möglicherweise ein höheres solches Risiko als weibliche. Patienten mit Prader-Willi-Syndrom sollten vor Therapiebeginn mit Wachstumshormon auf Zeichen von Obstruktion der oberen Atemwege und von Schlaf-Apnoe untersucht werden. Wenn Patienten während der Behandlung mit Wachstumshormon Zeichen oberer Atemwegsobstruktion (inkl. verstärktes Schnarchen) und/oder neuer Schlaf-Apnoe zeigen, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Alle Patienten mit Prader-Willi Syndrom unter der Behandlung mit Wachstumshormon sollten auch eine effektive Gewichtskontrolle haben und bezüglich Anzeichen von Atemwegsinfektionen überwacht werden.

Interaktionen

Eine gleichzeitige Glukokortikoidtherapie kann den wachstumsfördernden Effekt von Norditropin hemmen. Ein gleichzeitiger Mangel an Schilddrüsenhormon vermindert die Wirkung des Wachstumshormons. Des Weiteren können folgende Substanzen die Wachstumshormonwirkung beeinflussen: Gonadotropine, Östrogene, Androgene, Anabolika und Schilddrüsenhormone.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Aufgrund der ungewissen Auswirkung eines Konzentrationsschubes von Wachstumshormon auf die spezifischen Stadien der Embryogenese bzw. des fötalen Wachstums darf Norditropin während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Eine Schwangerschaft muss während der Behandlung mit Norditropin ausgeschlossen werden, und die Patientinnen sind über die Methoden einer nicht-hormonalen Kontrazeption zu beraten. Über den Übergang von Wachstumshormon in die Muttermilch liegen keine Angaben vor. Aus Vorsichtsgründen ist bei Gabe von Norditropin abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Norditropin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Patienten mit Wachstumshormonmangel zeichnen sich durch ein extrazelluläres Volumendefizit aus. Wenn eine Behandlung mit Somatropin begonnen wird, wird dieses Defizit behoben. Vor allem bei Erwachsenen kann eine Flüssigkeitsretention mit peripheren Ödemen auftreten. Das Karpaltunnelsyndrom ist selten, kann aber bei Erwachsenen auftreten. Die Symptome sind gewöhnlich vorübergehend, dosisabhängig und können eine Reduzierung der Dosis bedingen.
Milde Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und Parästhesien können auftreten.
Die erwähnten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien und Post-Marketing Erfahrungen:

Aus klinischen Studien
Häufig (>1/100, <1/10): Bei Erwachsenen Kopfschmerzen und Parästhesien.
Gelegentlich (>1/1’000, <1/100): Bei Erwachsenen Karpaltunnelsyndrom. Bei Kindern Kopfschmerzen.

Funktionsstörung der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich (>1/1’000, <1/100): Bei Erwachsenen Pruritus.
Selten (>1/10’000, <1/1’000): Bei Kindern Ausschlag.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Häufig (>1/100, <1/10): Bei Erwachsenen Gelenkschmerzen, Steifheit der Gelenke und Muskelschmerzen.
Gelegentlich (>1/1’000, <1/100): Bei Erwachsenen Muskelsteifheit.
Sehr selten (<1/10’000): Bei Kindern Gelenkschmerzen und Muskelschmerzen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig (>1/10): Bei Erwachsenen periphere Ödeme.
Häufig (>1/100, <1/10): Bei Erwachsenen generalisierte Ödeme.
Gelegentlich (>1/1’000, <1/100): Bei Erwachsenen und Kindern Schmerzen an der Injektionsstelle. Bei Kindern Reaktionen an der Injektionsstelle.
Sehr selten (<1/10’000): Bei Kindern periphere Ödeme und verstärktes Schwitzen.

Aus Post-Marketing Erfahrungen
In seltenen Fällen wurde über Diabetes Typ 2 berichtet, doch die meiste Literatur, welche erhältlich ist, zeigt keine erhöhte Inzidenz von Diabetes, die mit einer Somatropinbehandlung assoziiert werden könnte.
Sehr selten wurde während einer Norditropin-Behandlung über eine Verminderung des Serumthyroxinspiegels berichtet. Eine Erhöhung der Blutspiegel der alkalischen Phosphatase kann während der Behandlung mit Norditropin beobachtet werden.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten wurde über ein vermehrtes Wachstum von vorbestehenden pigmentierten Nävi unter der Behandlung mit Wachstumshormon berichtet. Es existieren jedoch keine Beweise, dass eine Wachstumshormonbehandlung ein erhöhtes Risiko für ein Wachstum von vorbestehenden pigmentierten Nävi darstellt.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Gynäkomastie wurde in sehr seltenen Fällen unter einer Wachstumshormontherapie beobachtet. Einige Fälle haben sich jedoch spontan zurückgebildet, obwohl die Wachstumshormontherapie weitergeführt worden ist.

Störungen des Nervensystems
In sehr seltenen Fällen wurde über eine benigne intrakranielle Hypertension berichtet.
Selten wurde die Bildung von Antikörpern gegen Somatropin während der Behandlung mit Norditropin beobachtet (in klinischen Studien). Die Titer- und Bindungskapazitäten dieser Antikörper waren sehr gering und zeigten keinen Einfluss auf die Wirkung von Norditropin.
Es gibt Berichte über Fälle von Schlafapnoe und Sudden Death bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom unter der Behandlung mit Wachstumshormon. Norditropin ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Prader-Willi-Syndrom indiziert.

Überdosierung

Kurzfristige Überdosierung kann vorerst zu hypoglykämischen Reaktionen und anschliessend zu Hyperglykämien führen. Die niedrigen Blutzuckerwerte konnten nur biochemisch festgestellt werden und sind ohne klinische Symptome verlaufen. Eine Langzeitüberdosierung könnte sich in den Symptomen einer Akromegalie äussern. Solche sind für die registrierten Indikationen bisher nicht gemeldet worden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01AC01
Norditropin ist gentechnologisch hergestelltes humanes Wachstumshormon (Somatropinum humanum), das mit der 191 Aminosäuren enthaltenden Peptidkette des aus der Hypophyse des Menschen gewonnenen Hormons identisch ist. In pharmakologischen und klinisch-experimentellen Untersuchungen wurde bestätigt, dass Norditropin die gleichen therapeutischen Wirkungen ausübt wie das aus der Hypophyse gewonnene Wachstumshormon. Norditropin wird s.c. injiziert, die i.m. Applikation von Wachstumshormon ist nicht mehr adäquat.

Pharmakodynamik
Die Hauptwirkung des Wachstumshormons besteht in der Stimulation des Knochen- und Körperwachstums und einer deutlichen Beeinflussung metabolischer Prozesse im Körper.
Somatropin übt die meisten seiner Wirkungen indirekt über Insulin-like-growth-factor I (IGF-I) aus. IGF-I wird in vielen Geweben des Körpers produziert, hauptsächlich jedoch in der Leber. Über 90% des IGF-I ist an Bindungsproteine gebunden (IGFBP), wobei das IGFBP-3 das wichtigste ist.

Klinische Wirksamkeit
Bei Erwachsenen waren die Resultate klinischer Studien (insgesamt 303 Patienten in 7 placebokontrollierten Studien mit wechselnden Endpunkten) unterschiedlich und überwiegend nicht signifikant. Trendmässig wurden die nachfolgend aufgeführten Parameter wie folgt beeinflusst:
Zentrale Obesitas: wird leicht vermindert.
Fettfreie Masse: wird leicht erhöht.
Gesamtfettmasse: bleibt unverändert.
Knochendichte (BMD): nach initial leichtem Abbau erfolgt in der Regel nach 1–2 Jahren eine Zunahme. Frakturdaten liegen nicht vor.
Plasmalipide: Verminderung von Gesamtcholesterin und LDL, Erhöhung von HDL. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht geklärt.
Muskelkraft und kardiovaskuläre Leistungsfähigkeit: kein Einfluss.
Subjektive Lebensqualität: variabler insignifikanter Einfluss.
Mortalität (gesamte und kardiovaskuläre): es liegen keine Daten vor.

Kinder mit intrauterinem Kleinwuchs (SGA)
In einer Population von 58 nichtwachstumhormondefizienten Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs mit einer Körpergrösse von unter –2 SDS (Standard Deviation Score) bei Behandlungsbeginn konnte gezeigt werden, dass eine kontinuierliche Norditropin-Behandlung mit 0,033 mg/kg/Tag (3 IE) oder 0,067 mg/kg/Tag (6 IE) zu einer markanten Zunahme der SDS Körpergrösse während dem ersten Jahr der Behandlung führte. Die SDS Körpergrösse war statistisch signifikant verschieden und noch grösser als die Werte vor Studienbeginn während allen 7 Jahren (Änderung der SDS Körpergrösse), was den Langzeiteffekt der Wachstumshormonbehandlung bestätigt.
Die Patienten wurden unter folgenden Voraussetzungen in die Studien aufgenommen (Einschlusskriterien): Geburtslänge <P3 für SGA, kein Aufholwachstum (Erlangen einer Körpergrösse von ≥P3) in den ersten zwei Lebensjahren oder später, Wachstumsgeschwindigkeit (cm/Jahr) im Bezug auf das chronologische Alter <P50, chronologisches Alter bei Therapiebeginn: Mädchen: 3,00 bis 8,99 Jahre, Knaben: 3,00 bis 10,99 Jahre.

Änderung der SDS Körpergrösse (bis 7 Jahre)
Änderung der SDS Körpergrösse vom Ausgangswert (geschätztes +/- 95% Konfidenzintervall).

Anzahl Jahre der Wachstumshormonbehandlung
Der initiale Aufholeffekt war grösser mit 0,067 mg/kg/Tag als mit 0,033 mg/kg/Tag. Der Unterschied zwischen den Dosierungsgruppen war im Jahr 1 und 2 statistisch signifikant bezüglich der Änderung der SDS Körpergrösse.

SDS Körperhöhe (bis 8 Jahre)
Die mittlere SDS Körpergrösse war zu Beginn unterhalb des Referenzbereichs mit einer mittleren SDS Körpergrösse von –3,1. Nach 2-jähriger Wachstumshormonbehandlung war die mittlere SDS Körpergrösse innerhalb des Referenzbereichs von normalwüchsigen Kindern und näherte sich weiter auf Werte innerhalb des engeren Referenzbereichs nach 8-jähriger Behandlung. Mit 0,067 mg/kg/Tag wurde eine statistisch signifikantere SDS Körpergrössenzunahme beobachtet als mit 0,033 mg/kg/Tag.
Bei 39 Kindern der oben genannten Population wurde das Langzeitergebnis einer kontinuierlichen Behandlung auf die (beinahe) Endgrösse ausgewertet. Die geschätzte mittlere Änderung der Körpergrösse zu Beginn der Behandlung war +1,56 SDS und +2,09 SDS und die geschätzte Endgrösse war –1,50 SDS und –0,99 SDS in der 0,033 mg/kg/Tag Gruppe respektive in der 0,067 mg/kg/Tag Gruppe. Der Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen war statistisch nicht signifikant, aber eine signifikante negative Korrelation wurde zwischen der Änderung der Körpergrösse und dem Alter des Behandlungsbeginns beobachtet. Dies weist darauf hin, dass ein früher Behandlungsbeginn die Zunahme der Körpergrösse erhöht. Langzeitsicherheitsdaten sind noch begrenzt.

Pharmakokinetik

Nach i.v. Infusion von Norditropin SimpleXx (33 ng/kg/min über 3 Stunden) ist bei Patienten mit Wachstumshormonmangel eine Eliminationshalbwertszeit (t) 21,1 ± 1,7 Minuten, eine metabolische Clearance Rate von 2,33 ± 0,58 ml/kg/min und ein Verteilungsvolumen von 67,6 ± 14,6 ml/kg gemessen worden.
Eine subkutane Injektion von Norditropin SimpleXx (2,5 mg/m²) bei 31 gesunden Probanden (mit endogener Somatropin-Supression durch eine kontinuierliche Infusion von Somatostatin) zeigte folgende Ergebnisse: die maximale Konzentration von humanem Wachstumshormon (42–46 ng/ml) war nach ca. 4 Stunden erreicht. Danach nahm die Konzentration mit einer Halbwertszeit von ca. 2,6 Stunden ab.
Norditropin erwies sich gegenüber genuinem Wachstumshormon als bioäquivalent.

Präklinische Daten

Untersuchungen mit Norditropin bei Mäusen, Ratten und Affen zeigten keine relevanten toxikologischen Befunde. Es hat sich kein mutagenes Potential gezeigt.
Die allgemeinen pharmakologischen Effekte auf ZNS, kardiovaskuläres und respiratorisches System nach der Anwendung von Norditropin SimpleXx mit und ohne erzwungenem Abbau wurden an Mäusen und Ratten untersucht; ebenso wurde die Nierenfunktion ausgewertet. Das Abbauprodukt zeigte keinen Unterschied in der Wirkung im Vergleich zu Norditropin SimpleXx und Norditropin. Alle drei Zubereitungen zeigten die erwartete dosisabhängige Abnahme des Urinvolumens und die Retention von Natrium- und Chloridionen.
Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Norditropin SimpleXx und Norditropin ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen. Auch das Abbauprodukt von Norditropin SimpleXx zeigte sich mit Norditropin SimpleXx bioäquivalent.
Toxizitäts- und lokale Toleranzstudien nach Einfach- und Mehrfachgabe von Norditropin SimpleXx bzw. dem Abbauprodukt zeigten keine toxischen Effekte oder Schäden im Muskelgewebe.
Die Toxizität von Poloxamer 188 wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden getestet. Die Untersuchungen zeigten keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz. Poloxamer 188 wird schnell absorbiert, es war keine signifikante Retention der Dosis an der Injektionsstelle zu erkennen. Poloxamer 188 wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit
Die Haltbarkeitsdauer beträgt 2 Jahre. Norditropin soll nach Ablauf des mit «Exp.» aufgedruckten Datums nicht mehr verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch/Aufbereitung
Norditropin SimpleXx 5 mg und 10 mg/Norditropin Nordi­Flex/Norditropin FlexPro 5 mg und 10 mg: nach Anbruch im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C 4 Wochen (28 Tage) oder nicht über 25 °C 3 Wochen (21 Tage) lang haltbar.
Norditropin SimpleXx 15 mg/Norditropin NordiFlex/Nordi­tropin FlexPro 15 mg: nach Anbruch im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C 4 Wochen (28 Tage) lang haltbar.

Besondere Lagerungshinweise
Norditropin ist im Kühlschrank zwischen 2 °C und 8 °C aufzubewahren. Vor Licht schützen! Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Hände vor Kontakt mit Norditropin gründlich mit Seife und Wasser und/oder einem keimtötenden Mittel (Desinfektionsmittel) zu waschen. Norditropin darf nicht kräftig geschüttelt werden. Norditropin darf nur angewendet werden, falls die Wachstumshormoninjektionslösung klar und farblos ist.
Norditropin SimpleXx 5 mg, 10 mg und 15 mg ist zur Anwendung im NordiPen 5, 10 und 15 bestimmt. Die Gebrauchsanweisung für die Anwendung von Norditropin SimpleXx im NordiPen liegt der jeweiligen Packung des Injektionsgerätes bei.

Norditropin NordiFlex/Norditropin FlexPro
Norditropin NordiFlex/Norditropin FlexPro ist ein vorgefüllter Injektor bzw. Fertigpen, welcher zusammen mit NovoFine® Einmal-Nadeln angewendet wird. Dieser Injektor bzw. Fertigpen gibt pro Dosis ein Maximum von 1,5 mg/3,0 mg/4,5 mg bzw. 2,0 mg/4,0 mg/8,0 mg Wachstumshormon ab, in Schritten von 0,025 mg/0,050 mg/0,075 bzw. 0,025 mg/0,050 mg/0,1 mg.
Die genaue Gebrauchsanweisung liegt der jeweiligen Packung bei. Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, die Gebrauchsanweisung sorgfältig zu lesen.
Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen und die Injektion von Luft zu vermeiden, muss vor der ersten Injektion geprüft werden, ob die Lösung ordnungsgemäss austritt. Norditropin Nordi-Flex/Norditropin FlexPro darf nicht verwendet werden, falls an der Spitze der Injektionsnadel nicht ein Tropfen Wachstumshormon erscheint.
Die Dosis wird gewählt, indem der Dosiswahlknopf soweit gedreht wird, bis die gewünschte Dosis im Sichtfenster des Gehäuses erscheint. Wird eine falsche Dosis eingestellt, so kann diese durch Zurückdrehen des Dosiswahlknopfes in die entgegengesetzte Richtung korrigiert werden. Zur Injektion der Dosis wird der Druckknopf betätigt.
Um zu Überprüfen, ob die Lösung klar und farblos ist, wird der Injektor ein- oder zweimal hin- und herbewegt, so dass sich die Patrone wechselweise oben und unten befindet.

Zulassungsnummer

55022, 57071, 60469 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, 8700 Küsnacht/ZH.

Stand der Information

März 2010.