Pharmakokinetik

Absorption
Im Plasma ist Depakine Chronosphere in Form von Valproinsäure nachweisbar.
Nach oraler Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit von Natriumvalproat im Plasma nahezu 100%.
Depakine Chronosphere ist eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung von Depakine. Im Vergleich zu den Formulierungen mit unmittelbarer Freisetzung (Sirup, Lösung) zeichnet sich Depakine Chronosphere bei gleicher Dosierung aus durch:
- eine vergleichbare Bioverfügbarkeit,
- eine niedrigere maximale Plasmakonzentration (Cmax) (ungefähr 25% niedriger),
- eine relativ stabile Plasmakonzentration mit einem Plateau 4 bis 14 Stunden nach der Verabreichung.
Durch die Abflachung der Plasmaspitzen lassen sich gleichmässigere Valproinsäure-Konzentrationen und eine homogenere Verteilung in der Nachthälfte erzielen: nach zweimal täglicher Verabreichung derselben Dosis wird die Amplitude der Plasmaschwankungen etwa um die Hälfte vermindert.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im wesentlichen auf das Blut und Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.
Die Valproinsäure wird an Eiweiss, im wesentlichen an Albumin gebunden. Die Albuminbindung ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40-100 mg/l liegt im allgemeinen 6-15% der Valproinsäure in freier Form vor.
Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10%).
Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10%).
Die Valproinsäure passiert die Plazenta. Nehmen stillende Frauen Depakine Chronosphere ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1-10% des Gesamtplasmaspiegels). Bei Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Depakine Chronosphere sind etwa 3 bis 4, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen.
Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 4,5-6 Stunden nach der Verabreichung von Depakine Chronosphere erreicht.
Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40-100 mg/l (278-694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1'040 µmol/l) liegen, erlauben eine Reduktion der täglichen Dosis.

Metabolismus
Der Abbau von Depakine Chronosphere findet im wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisationswege sind hauptsächlich Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogenen-Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom P450-Systems hin.

Elimination
Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine nur zweimalige Einnahme pro 24 Stunden ermöglicht. Beim vollentwickelten Neugeborenen beträgt die Halbwertszeit noch 20 bis 30 Stunden. Sie nähert sich aber während der Entwicklung vom Kleinkind zum Kind immer rascher den Werten beim Erwachsenen.
Bei Depakine Chronosphere beträgt die Eliminationshalbwertzeit 13 bis 16 Stunden. Die Ausscheidung von Valproinsäure geschieht im wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert, der Grossteil in Form von Metaboliten im Urin erscheint.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Bei renaler Insuffizienz besteht verminderte Albuminbindung. Man muss also die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure berücksichtigen und die Dosis entsprechend reduzieren.

Bei älteren Patienten wurden Änderungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).
Das pharmakokinetische Profil von Depakine Chronosphere wird durch die Einnahme von Mahlzeiten nicht beeinflusst.