Unerwünschte Wirkungen

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Es wurde über unerwünschte hämatologische Wirkungen berichtet: häufig Thrombozytopenie (>1-10%), seltene Fälle von Anämie, Leukopenie oder Panzytopenie.
Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie, entsprechend der Willebrand-Krankheit Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn empfohlen sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder spontanen Blutungen.

Untersuchungen
Die Verabreichung von Depakine Chronosphere kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm³ führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Depakine-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff, die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.
Häufig, insbesondere bei hohen Dosen, wurde über Fälle isolierter Fibrinogenabnahme oder verlängerter Blutungszeit berichtet, die im allgemeinen ohne klinische Auswirkungen waren. Natriumvalproat hemmt die zweite Phase der Plättchenaggregation.

Störungen des Immunsystems
Allergische Reaktionen wurden beobachtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Die Verabreichung von Depakine Chronosphere kann zu einer Appetitsteigerung und damit zu einer Gewichtszunahme führen (5-10% der Fälle). Dies trifft vor allem bei Jugendlichen und jungen Frauen zu.
Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss aufmerksam überwacht werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hyperammonämie
Es wurde über Fälle von isolierter Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: Hyponatraemie.

Störungen des Nervensystems
Häufig wurde über Somnolenz als vorübergehende und/oder dosisabhängige Nebenwirkung berichtet (>1%-10%).
Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind.
Ein Haltetremor, vor allem der Hände, der aber lediglich vorübergehend war, wurde einige Male beobachtet (>0,1%-1%). Er kann eine Dosisreduktion notwendig machen.
Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
Gelegentlich wurde unter Natriumvalproat über einige Fälle von stuporähnlichen Zuständen, geistigen Verwirrungszuständen oder Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma (Enzephalopathie) berichtet, entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle, die bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurückgingen. Solche Zustände treten meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital) oder bei einer plötzlichen Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
Es wurden sehr seltene Fälle (<0,01%) von reversiblen Demenzen mit zerebraler Atrophie beobachtet. Isolierte Fälle von reversiblen parkinsonschen Syndromen wurden beobachtet. Es wurde über gelegentliche Fälle von Ataxien berichtet.

Funktionsstörungen des Gehörs
Selten wurde über reversiblen oder nicht reversiblen Gehörverlust berichtet.

Funktionsstörungen der Gefässe
In Ausnahmefällen wurde über das Auftreten von Vaskulitis berichtet.
In sehr seltenen Fällen wurde von harmlosen peripheren Oedemen berichtet.

Gastroinstestinale Störungen 

Pankreatitiden
In sehr seltenen Fällen (<0,01%) sind Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf, beobachtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/ Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, schnell eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).

Übelkeit/Magen-Darmstörungen
Einige Patienten können zu Behandlungsbeginn Verdauungsstörungen aufweisen (Übelkeit, Magenschmerzen, Diarrhöe), die im allgemeinen nach einigen Tagen ohne
Behandlungsunterbrechung zurückgehen.
Durch eine einschleichende Dosierung, die Anwendung der Chronosphere Granula mit verlängerter Freisetzung und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten, konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. Sie können übrigens ohne weiteres auch symp-tomatisch bekämpft werden.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle 

Hepatopathien 

Erscheinungsbedingungen
In sehr seltenen Fällen (<0,01%) sind schwere Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, bei Patienten beobachtet worden, die Depakine erhielten.
Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie und zusätzlichen Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.

Auffällige Symptome und Nachweis
Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild.
Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden: - einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von plötzlichem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
- anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Krisen.
Es wird empfohlen, den Patienten - oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie - so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitbildes sofort der Arzt konsultiert wird. Dieser wird neben der klinischen Prüfung eine sofortige Kontrolle der klinischchemischen Laborparameter durchführen.
Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im besonderen die Prothrombinzeit widerspiegeln. Die Bestätigung einer anormal kurzen Prothrombinzeit, besonders, wenn diese von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme - siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Depakine Chronosphere-Behandlung führen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Unter Valproat konnten Hautreaktionen wie exanthematischer Rash beobachtet werden. Es wurde auch über Ausnahmefälle von Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom und polymorphem Erythem berichtet.
Über vorübergehende und/oder dosisabhängige Haarausfälle wurde berichtet.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Es wurde über vereinzelte und reversible Fälle von Fanconi-Syndrom bei einer Natriumvalproat/ Valproinsäurebehandlung berichtet, wobei der physiopathologische Mechanismus noch nicht geklärt ist. Es wurde über sehr seltene Fälle von Enuresis berichtet.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems
Beobachtet wurden Amenorrhöen und unregelmässige Regelblutungen.

Allgemeine Störungen
Es wurden Fälle von Hypothermie beobachtet.