Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Präklinische Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Wegen der ausgeprägten pharmakologischen Wirkung am Affen wurden jedoch höhere systemische Expositionen als die, welche bei Patienten mit therapeutischer Dosierung erreicht werden, nicht untersucht.
Sowohl bei der 6-Monatsstudie an Ratten als auch an Affen war die alkalische Phosphatase erniedrigt, was den pharmakologischen Effekt von Pegvisomant – die Inhibition der durch Wachstumshormon/IGF-I induzierten Aktivierung der Osteoblasten – widerspiegelt. In einer 6-Monatsstudie an Ratten trat bei den Weibchen eine leichte Erhöhung von spontanen chronisch progressiven Nephropathien mit Proteinurie auf. Die Relevanz dieses renalen Befundes für den Menschen, welcher nur bei weiblichen Ratten beobachtet wurde, ist nicht geklärt. Die verfügbaren klinischen Daten zeigen keinen Hinweis auf einen ungünstigen renalen Effekt bei Patienten unter chronischer Pegvisomant-Therapie.
Bei Affen entsprach das Behandlungsschema mit einer 1x wöchentlichen Verabreichung von Pegvisomant nicht dem Therapieschema in der Klinik. Die damit erzielten AUC-Werte im NOEL Bereich lagen unter der Exposition bei Patienten mit therapeutischer Dosierung.
Genotoxizität
Pegvisomant war nicht mutagen im mikrobiellen Rückmutationstest und nicht klastogen im in vitro Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten. In Tiermodellen verschiedener humaner Karzinome zeigte Pegvisomant keine Promoterwirkung.
Kanzerogenität
Maligne fibröse Histiozytome, assoziiert mit Fibrose und histiozytärer Entzündung, wurden in einer Ratten-Karzinogenitätsstudie bei männlichen Tieren an der Injektionsstelle bei einer Exposition beobachtet, welche dem Dreifachen der Humanexposition (basierend auf der mittleren Plasmakonzentration in zwei Langzeitstudien mit einer Tagesdosis von 30 mg) entsprach. Die Relevanz dieser Reaktion für den Menschen ist derzeit unbekannt. Die erhöhte Inzidenz von Tumoren an Injektionsstellen wurde höchstwahrscheinlich durch Irritation und die hohe Empfindlichkeit der Ratte gegenüber wiederholten subkutanen Injektionen verursacht.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.
Ausser einer Segment II-Studie an Kaninchen wurden keine weiteren Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren durchgeführt. Die Auswirkungen von Pegvisomant auf die frühe Embryonalentwicklung und die embryofetale Entwicklung wurden in zwei getrennten Studien untersucht, die an trächtigen Kaninchen bei subkutanen Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/d durchgeführt wurden. Es gab keine Hinweise auf teratogene Wirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Pegvisomant während der Organogenese. Bei der Dosis von 10 mg/kg/d (entsprechend dem Sechsfachen der auf der Körperoberfläche basierenden therapeutischen Höchstdosis beim Menschen) wurde ein Anstieg des postimplantationsbedingten Verlusts beobachtet, wenn Pegvisomant zwischen Gestationstag 0 und 7 verabreicht wurde.