Pharmakokinetik

Xyrem wird nach oraler Verabreichung schnell, aber nicht vollständig resorbiert; die Resorption wird durch eine stark fetthaltige Mahlzeit verzögert und abgeschwächt. Es wird hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert, wobei die Halbwertszeit 0,5 bis 1 Stunde beträgt. Die Pharmakokinetik ist nicht linear, wobei der Bereich unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) versus Zeitkurve auf das 3,8-fache ansteigt, wenn die Dosis von 4,5 auf 9 g verdoppelt wird. Die Pharmakokinetik verändert sich nicht bei wiederholter Dosierung.
Absorption
Xyrem wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert, wobei die absolute Bioverfügbarkeit etwa 25% beträgt. Die durchschnittlichen Plasma-Spitzenkonzentrationen (1. und 2. Spitzenwert) nach der Verabreichung einer 9 g Tagesdosis, verteilt auf zwei gleiche Dosen, die im Abstand von vier Stunden gegeben wurden, betrugen 78 bzw. 142 µg/mL. Die durchschnittliche Zeit bis zur Plasma-Spitzenkonzentration (Tmax) variierte in acht pharmakokinetischen Studien von 0,5 bis 2 Stunden. Nach oraler Verabreichung steigen die Plasmaspiegel von Natriumoxybat mit zunehmender Dosis überproportional. Einzeldosen über 4,5 g wurden nicht untersucht. Die Verabreichung von Xyrem unmittelbar nach einer sehr fetthaltigen Mahlzeit führte zu einer verzögerten Resorption (der durchschnittliche Tmax-Wert stieg von 0,75 Stunden auf 2,0 Stunden) und zu einem Rückgang des Spitzen-Plasmaspiegels (Cmax) um durchschnittlich 58% sowie der systemischen Exposition (AUC) um 37%.
Distribution
Natriumoxybat ist eine hydrophile Verbindung mit einem scheinbaren Distributionsvolumen von durchschnittlich 190–384 mL/kg. Bei Natriumoxybat-Konzentrationen von 3 bis 300 µg/mL werden weniger als 1% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Tierstudien weisen darauf hin, dass Metabolismus der hauptsächliche Eliminationsweg für Natriumoxybat ist, wobei über den Tricarbonsäurezyklus (Krebs-Zyklus) und sekundär durch β-Oxidation Kohlendioxid und Wasser gebildet werden. An dem primären Weg ist ein zytosolisches NADP+-gebundenes Enzym, die GHB(Gammahydroxybutyrat)-Dehydrogenase, beteiligt, das die Umwandlung von Natriumoxybat zu Succinatsemialdehyd katalysiert, das dann durch das Enzym Succinatsemialdehyddehydrogenase zu Succinatsäure biotransformiert wird. Succinatsäure tritt in den Krebs-Zyklus ein, wo sie zu Kohlendioxid und Wasser metabolisiert wird. Ein zweites mitochondriales Oxido-Reduktase-Enzym, eine Transhydrogenase, katalysiert ebenfalls die Umwandlung zu Succinatsemialdehyd bei Vorhandensein von α-Ketoglutarat. Ein alternativer Weg der Biotransformation umfasst die β-Oxidation über 3,4-Dihydroxybutyrat zu Acetyl CoA, das auch im Citratzyklus zu Kohlendioxid und Wasser umgebaut wird. Es wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.
In-vitro-Studien mit gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Natriumoxybat die Aktivitäten der menschlichen Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A bis zu einer Konzentration von 3 mM (378 µg/mL) nicht signifikant hemmt. Diese Werte sind beträchtlich höher als die bei therapeutischen Dosen erreichten Spiegel.
Elimination
Die Clearance von Natriumoxybat erfolgt nahezu ausschliesslich durch Biotransformation zu Kohlendioxid, das dann durch Ausatmung eliminiert wird. Im Durchschnitt erscheinen weniger als 5% des unveränderten Arzneimittels innerhalb von 6 bis 8 Stunden nach der Dosierung im menschlichen Urin. Die Ausscheidung über die Fäzes ist zu vernachlässigen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Natriumoxybat durchläuft eine signifikante präsystemische Verstoffwechselung («First-pass»-Lebermetabolismus). Nach einer Einzeldosis von 25 mg/kg waren die AUC-Werte bei zirrhotischen Patienten doppelt so hoch, wobei die scheinbare orale Clearance von 9,1 bei gesunden Erwachsenen auf 4,5 bzw. 4,1 mL/min/kg bei Klasse-A-Patienten (ohne Aszites) bzw. Klasse-C-Patienten (mit Aszites) reduziert war. Die Eliminationshalbwertszeit war signifikant länger bei Klasse-C- und Klasse-A-Patienten als in der Kontrollgruppe (durchschnittlicher t½-Wert von 59 und 32 versus 22 Minuten). Es ist sinnvoll, die Anfangsdosis von Xyrem bei Patienten mit Leberdysfunktion um die Hälfte zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es besteht eine Kontraindikation bei Leberzirrhose.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit renaler Dysfunktion durchgeführt. Diätetische Empfehlungen zur Reduktion der Natriumaufnahme sind in Betracht zu ziehen.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Xyrem bei Patienten über 65 Jahren ist nicht untersucht worden.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Xyrem bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden.