Präklinische Daten

Die wiederholte Verabreichung von Natriumoxybat an Ratten (90 Tage und 26 Wochen) und an Hunde (52 Wochen) hat zu keinen signifikanten Veränderungen sowohl in Bezug auf die klinische Chemie als auch auf Mikro- und Makropathologie geführt. Behandlungsbedingte Symptome waren hauptsächlich Sedation, reduzierte Futteraufnahme und sekundäre Veränderungen des Körpergewichts (Gewichtszunahme). Die Expositionen von Ratten und Hunden am NOEL waren dabei geringer (~50%) als die bei Menschen.
Da Natriumoxybat durch GHB-Dehydrogenase metabolisiert wird, ergibt sich eine mögliche Interaktion mit Arzneimitteln, die dieses Enzym hemmen. Diese Arzneimittel sind z.B. Valproat, Phenytoin, Ethosuximid, Salicylat, Amobarbital, Disulfiram, Cyanid und Trimethadion. Da die Interaktion von Natriumoxybat und Arzneimitteln, die GHB-Dehydrogenase hemmen beim Menschen nicht untersucht wurde, ist nicht bekannt, welche klinischen Effekte diese Arzneimittel haben würden, wenn sie gleichzeitig verabreicht würden (z.B. bei Patienten, die mit krampflösenden Mitteln behandelt werden). Bei L-DOPA, einem Vorläufer von Dopamin, der die Dopamin-Spiegel erhöht, wurde gezeigt, dass er die hypnotische Wirkung von Natriumoxybat potenziert, obwohl Studien an Primaten gezeigt haben, dass eine gleichzeitige Verabreichung von L-DOPA und GHB zu einer Reduktion in der Serumkonzentration von GHB führen kann.
Selbstverabreichungs-Studien bei Ratten, Mäusen und Affen haben widersprüchliche Resultate ergeben, wohingegen Toleranz gegenüber GHB und auch Kreuz-Toleranz mit Alkohol bei Nagern eindeutig nachgewiesen werden konnten.
In Studien mit Ratten, mit Dosen von 400–1000 mg/kg, wurde nach einer gewissen Zeit eine Toleranz gegenüber Natriumoxybat-bedingter motorischer Schwächung gezeigt. Ausserdem wurden diese Ratten mit einer Akutdosis Ethanol getestet und Natriumoxybat wurde bei Ethanol-toleranten Ratten untersucht. Es konnte die Entwicklung einer Kreuzresistenz zwischen den beiden Stoffen gezeigt werden.
In nicht-klinischen Studien wurde gezeigt, dass Natriumoxybat auf die Atmung wirkt (Senkung von Minutenvolumen und Atemfrequenz), wobei jüngere Tiere empfindlicher waren. Bei Ratten verringerte eine Dosis von 187–750 mg/kg i.p. das basale Minutenvolumen und die Atemfrequenz verglichen mit der Prä-Injektionskontrolle, dosisabhängig. Die Senkung der Atemfrequenz war hauptsächlich auf eine verlängerte Ausatmungszeit zurückzuführen. Das Atemvolumen war nicht betroffen. Ebenfalls dosis-abhängig antagonisierte Natriumoxybat den durch CO2 bedingten Anstieg von Minutenvolumen und Atemfrequenz.
GHB hatte keinen Effekt auf die Verpaarung, allgemeine Fruchtbarkeit oder Spermienparameter und wies auch keine embryo-fötale Toxizität bei Ratten bei Dosen bis 1000 mg/kg/Tag GHB (1,64-mal die theoretische humane Exposition berechnet bei nichtträchtigen Tieren) auf. Bei F1-Tieren der höchsten Dosis war die perinatale Mortalität erhöht und das mittlere Gewicht der Nachkommen während der Laktationsperiode erniedrigt. Es konnte keine Assoziation zwischen diesen Wirkungen auf die Entwicklung und maternaler Toxizität hergestellt werden. Bei Kaninchen konnte eine geringgradige Fötotoxizität beobachtet werden.
Mutagenität
Natriumoxybat war weder in in vitro noch in in vivo Assays mutagen oder klastogen.
Karzinogenität
Gamma-Butyrolacton (GBL), eine Pro-Drug von GHB, wurde bei Expositionen ähnlich denen beim Menschen erwarteten (1,21–1,64-fach) getestet und wurde durch NTP als nicht-karzinogen bei Ratten und als fraglich karzinogen bei Mäusen beurteilt, dies bedingt durch eine leichte Erhöhung der Phäochromozytome. Die Beurteilung war jedoch, bedingt durch die hohe Mortalität in der höchsten Dosis, schwierig. Bei der Ratte wurden in Karzinogenitätsstudien mit Oxybat keine präparatbedingten Tumoren gefunden.