Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC01
DepoCyte ist eine liposomale Cytarabin-Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die für die direkte Anwendung in die Zerebrospinalflüssigkeit vorgesehen ist.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Cytarabin (1-β-D-Arabinofuranosylcytosin, Cytosinarabinosid, ara-C) ist ein zellzyklus-phasenspezifischer antineoplastischer Wirkstoff, der die Zellen nur während der S-Phase der Zellteilung beeinflusst. Intrazellulär wird Cytarabin in Cytarabin-5’-triphosphat (ara-CTP), den wirksamen Metaboliten, umgewandelt. Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig bekannt, doch offenbar wirkt ara-CTP primär durch Hemmung der DNA-Polymerase. Einbau in DNA und RNA kann möglicherweise ebenfalls zur Zytotoxizität von Cytarabin beitragen. Cytarabin wirkt auf eine grosse Anzahl verschiedener proliferierender Säugetierzellkulturen zytotoxisch.
Durch die Desoxycytidinkinase und andere Nukleotidkinasen wird Cytarabin zum entsprechenden Nukleotidtriphosphat metabolisiert, das die DNA-Polymerase hemmt. Durch eine Pyrimidinnukleosiddesaminase erfolgen hierauf die Inaktivierung und der Umbau zum nichttoxischen Uracilderivat. Dabei dürfte dem Gleichgewicht der Kinase- und Desaminasespiegel hinsichtlich der Empfindlichkeit oder Resistenz der Zellen gegenüber Cytarabin eine entscheidende Bedeutung zukommen.
In Studien mit Mäusetumoren zeigte sich Cytarabin bei schnell wachsenden Tumoren am wirksamsten.

Klinische Wirksamkeit
Bei einer offenen kontrollierten multizentrischen klinischen Studie wurden 35 Patienten mit neoplastischer Meningitis (d.h. Patienten, bei denen bei der zytologischen Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit maligne Zellen gefunden wurden) in zwei Gruppen randomisiert, die intrathekal entweder mit DepoCyte (n= 18) 50 mg alle 2 Wochen oder mit nicht-liposomalem Cytarabin (n= 17) 50 mg 2mal wöchentlich behandelt wurden.
Eine Remission wurde bei 13/18 (72%, 95% Vertrauensintervall: 47, 90) der DepoCyte-Patienten verglichen mit 3/17 (18%, 95% Vertrauensintervall: 4, 43) der mit nicht-liposomalem Cytarabin behandelten Patienten beobachtet (p= 0,002).
Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf sekundäre Endpunkte wie Remissionsdauer, progressionsfreies Überleben, Progression der neurologischen Symptome und allgemeine Überlebensrate. Die mittlere progressionsfreie Überlebensdauer (definiert als die Zeit bis zur neurologischen Progression oder bis zum Tod) betrug bei den mit DepoCyte behandelten Patienten 77 Tage verglichen mit 48 Tagen bei mit nicht-liposomalem Cytarabin behandelten Patienten.
In einer offenen kontrollierten Multizenter-Studie wurden 61 Patienten mit neoplastischer Meningitis (positive Zytologie in der Zerebrospinalflüssigkeit) bei soliden Tumoren in zwei Gruppen randomisiert, die intrathekal entweder mit 50 mg DepoCyte (n= 31) alle 2 Wochen oder mit 10 mg Methotrexat (n= 30) 2mal wöchentlich behandelt wurden.
Die Behandlung befreite die Zerebrospinalflüssigkeit von malignen Zellen und verzögerte die Progression der neurologischen Symptome am Ende von 2 Zyklen der Induktionstherapie bei 26% der DepoCyte-Patienten und 20% der Methotrexat-Patienten. In Bezug auf die mittlere Zeit bis zu einer Progression von neurologischen Symptomen oder dem Tod zeigte sich DepoCyte gegenüber Methotrexat statistisch signifikant überlegen (58 Tage vs. 30 Tage, p= 0,007). In Zusammenhang mit der meningealen Erkrankung zeigte sich unter DepoCyte trendmässig eine bessere Überlebensrate (343 Tage vs. 98 Tage, p= 0,0737). Der Anteil an Patienten, die nach 12 Monaten noch lebten war in der DepoCyte-Gruppe 17% und in der Methotrexat-Gruppe 8%.