Pharmakokinetik

Absorption
Das Plasmaprofil von Equasym XR zeigte eine bi-phasische Wirkstofffreisetzung: einen steilen initialen Anstieg (ähnlich Methylphenidat-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) und einen zweiten Anstieg etwa drei Stunden später, gefolgt von einem schrittweisen Absinken (siehe nachfolgende Darstellung mit Werten von Kindern mit ADHD. Die Werte nach über 8,5 Stunden wurden mittels pharmakokinetischer Modelle berechnet).

* Bei den Werten bis 8 h handelt es sich um Messergebnisse, die Kurven beruhen auf Extrapolation.
Spitzen-Plasmakonzentrationen von etwa 40 nmol/Liter (11 ng/ml) werden im Durchschnitt 1-2 Stunden nach der Verabreichung von 0,30 mg/kg erreicht. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen weisen beträchtliche interindividuelle Variabilität auf.
Der beobachtete Konzentrationsbereich nach 1,5 Stunden lag bei 3,2–13,3 ng/ml mit einem Durchschnitt von 7,7 ng/ml. Die zweite Freisetzungsphase führte bei der Mehrheit der Versuchspersonen 4,5 Stunden nach der Einnahme zu einem zweiten Konzentrationsmaximum im Bereich von 4,9–15,5 ng/ml und einem Durchschnitt von 8,2 ng/ml.
Die Verabreichung einer extended Release Formulierung beim Frühstück anstelle von 2 Verabreichungen von immediate Release Tabletten (Frühstück und Mittagessen) kann den Methylphenidat-Peak nach dem Mittagessen verringern und so bei einigen Patienten zu einem Unterschied im Verhalten führen. Dies sollte bei der Beurteilung der individuellen Bedürfnisse in Betracht gezogen werden.
Der Bereich unter der Plasmakonzentrations-Kurve (AUC) sowie die Spitzen-Plasmakonzentration sind proportional zur Dosis.
Gleichzeitige Aufnahme mit Nahrungsmitteln: Eine Studie mit gesunden Freiwilligen zeigte, dass die Aufnahme zusammen mit Nahrungsmitteln mit hohem Fettanteil die Resorption (Tmax) um etwa eine Stunde verlangsamt und die Maximalkonzentration (Cmax) um etwa 30% sowie die resorbierte Menge (AUC) um etwa 17% erhöht (siehe Tabelle und Darstellung).
Pharmakokinetik von Equasym XR bei Erwachsenen gefastet bzw. nach dem Essen:

Öffnen der Kapsel und über die Nahrung streuen: Cmax, Tmax und AUC des über das Essen gestreuten Inhalts von Equasym XR-Kapseln sind ähnlich (bioequivalent) zu den Werten der intakten Kapseln. Deshalb kann Equasym XR entweder als intakte Kapsel oder geöffnet über Apfelmus oder ähnlich weiche Nahrungsmittel gestreut, eingenommen werden. Bei beiden Verabreichungsarten ist darauf zu achten, dass das Granulat nicht zerkaut wird.
Systemische Verfügbarkeit: Aufgrund des ausgedehnten «first-pass»-Metabolismus liegt die systemische Verfügbarkeit bei etwa 30 % (11–51 %) der Dosis.
Distribution
Im Blut werden Methylphenidat und seine Metaboliten im Plasma (57 %) und in den Erythrozyten (43 %) verteilt. Methylphenidat und seine Metaboliten haben eine geringe Plasma-Proteinbindungsrate (10–33 %). Die Berechnung des ersichtlichen Verteilungsvolumens ergab 13,1 Liter/kg.
Metabolismus
Methylphenidat wird rasch und in grossem Umfang metabolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen des entesterten Hauptmetaboliten Alpha-Phenyl-2-Poperidinessigsäure werden etwa 2h nach Verabreichung von Methylphenidat erreicht und liegen 30 – 50 mal höher als die Plasmakonzentrationen des unveränderten Wirkstoffs. Die Halbwertszeit von Alpha-Phenyl-2-Piperidinessigsäure ist etwa doppelt so lang wie jene von Methylphenidat und die systemische Clearance beträgt durchschnittlich 0,17l/h/kg. Es sind nur geringe Mengen an hydroxylierten Metaboliten, wie z.B. Hydroxymethylphenidat oder Hydroxyritalinsäure nachweisbar. Für den therapeutischen Effekt scheint in erster Linie der unveränderte Wirkstoff verantwortlich zu sein.
Elimination
Methylphenidat wird mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 2 Stunden aus dem Plasma ausgeschieden, und die berechnete durchschnittliche systemische Clearance liegt bei 10 Liter/h/kg.
Die mittlere Halbwertszeit (t½) von Methylphenidat bei gesunden Freiwilligen nach der Verabreichung von Equasym XR (t½=6.8h) ist länger als die mittlere Halbwertszeit nach der Verabreichung von Methylphenidat Hydrochlorid in Form von immediate Release Tabletten (t½=2.9h). Das bedeutet, dass der für Equasym XR beobachtete Eliminationsprozess von der Freisetzungsrate von Methylphenidat aus der extended Release Formulierung kontrolliert wird.
Innerhalb von 48 96 Stunden werden 78–97 % der verabreichten Dosis als Metaboliten mit dem Urin und 1–3 % mit den Faeces ausgeschieden.
Der Grossteil der Dosis wird als 2-Phenyl-2-Piperidyl-Essigsäure (PPAA, 60–86 %) mit dem Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Daten zur Elimination bei Patienten mit normaler Nierenfunktion deuten darauf hin, dass die renale Elimination von unverändertem Methylphenidat durch eine Niereninsuffizienz kaum vermindert wird. Die renale Elimination des Metaboliten Alpha-Phenyl-2-Piperidinessigsäure kann jedoch vermindert sein.
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Equasym XR bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Equasym XR bei Kindern unter 7 Jahren wurde nicht untersucht.