Pharmakokinetik

Valsartan

Absorption Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23 ± 7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung von AUC und Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, so dass die Einnahme von Valsartan unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen kann.

Distribution
Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-state wird innerhalb 1 Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt ungefähr 17 l.
Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h) erfolgt die Plasma-Clearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).

Elimination
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit <1 h und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Faezes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.

Hydrochlorothiazid

Absorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 h).

Distribution, Elimination
Verteilung und Elimination folgen einer bi-exponentiellen Kinetik mit einer terminalen Halbwertszeit von 6-15 h.
Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und proportional zur Dosis. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ändert sich bei wiederholter Gabe nicht. Bei einmal täglicher Gabe ist nur eine geringe Akkumulation zu erwarten.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Verabreichung 60-80%. Von der resorbierten Menge werden mehr als 95% unverändert über die Niere ausgeschieden.
Es gibt Berichte, dass im Vergleich zum nüchternen Zustand die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid sowohl erhöhen als auch erniedrigen kann. Diese Einflüsse sind gering und haben wenig klinische Bedeutung.

Valsartan/Hydrochlorothiazid
Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Gabe mit Valsartan um ca. 30% reduziert. Die Kinetik von Valsartan wird bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid nicht nennenswert beeinflusst. Die beobachtete Interaktion hat keinen Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und Hydrochlorothiazid, weil in kontrollierten klinischen Studien eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung gezeigt wurde, die grösser ist als jene der Einzelsubstanzen.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
Im Vergleich zu jungen, ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer. Deshalb ist bei älteren Patienten, die mit Hydrochlorothiazid behandelt werden, eine sorgfältige Überwachung angezeigt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Valsartan/Hydrochlorothiazid
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-70 ml/min ist keine Dosisanpassung notwendig.

Valsartan
Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz s. «Kontraindikationen»). Mit Dialyse-Patienten wurden keine Studien durchgeführt. Da aber Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.

Hydrochlorothiazid
Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus. Wie für eine Substanz, die nahezu ausschliesslich über die Nieren ausgeschieden wird zu erwarten, hat die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Kinetik von Hydrochlorothiazid (s. «Kontraindikationen»): Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-70 ml/min) die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung
In einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit milder bis mässiger Leberfunktionsstörung war die Konzentration an Valsartan verglichen mit gesunden Freiwilligen etwa um das Zweifache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen»).
Lebererkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht merklich, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.