Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01AA12
Wirkungsmechanismus
Tigecyclin, ein Glycylcyclin-Antibiotikum, hemmt die Translation bei der bakteriellen Proteinsynthese, indem es an die 30 S-Untereinheit der Ribosomen bindet und die Anlagerung der Aminoacyl-tRNS-Moleküle an die ribosomale Akzeptorstelle (A-Site) verhindert. Dadurch wird der Einbau von Aminosäureresten in wachsende Peptidketten verhindert.
Im Allgemeinen wird Tigecyclin eine bakteriostatische Wirkung zugeschrieben. Beim Vierfachen der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Tigecyclin wurde bei der Koloniezählung eine Reduzierung um 2 Logarithmusstufen gegen Enterococcus spp., Staphylococcus aureus und Escherichia coli beobachtet.
Resistenzmechanismus
Tigecyclin ist in der Lage, die beiden wichtigsten Mechanismen einer Tetracyclin-Resistenz zu überwinden: den ribosomalen Schutz und Efflux. In Studien wurde jedoch eine Resistenz gegenüber Tigecyclin bei Enterobacterales und anderen Organismen nachgewiesen, welche durch einen Efflux-Pumpen-Mechanismus und Mutationen in einem ribosomalen Protein bestimmt wird.
Es wurde eine Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und Minocyclin-resistenten Isolaten unter den Enterobacterales aufgrund der Multidrug-Resistenz (MDR)-Efflux-Pumpen beobachtet. Es existiert keine auf dem Angriffspunkt der Antibiotika beruhende Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und den meisten anderen Antibiotikaklassen.
Tigecyclin ist empfindlich gegen chromosomal kodierte Multidrug-Efflux-Pumpen von Proteeae und Pseudomonas aeruginosa. Erreger der Proteeae-Gruppe (Proteus spp., Providencia spp. und Morganella spp.) sind im Allgemeinen weniger empfindlich gegenüber Tigecyclin als andere Spezies der Enterobacteriaceae. Ursache der geringeren Empfindlichkeit bei diesen Stämmen ist eine Überexpression der unspezifischen AcrAB Multidrug-Efflux-Pumpe. Eine verminderte Empfindlichkeit bei Acinetobacter baumannii wurde auf eine Überexpression der AdeABC-Efflux-Pumpe zurückgeführt.
Grenzwerte (Breakpoints)
Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) und die Hemmhöfe sind wie folgt:
Grenzwert-Tabelle für die Interpretation von MHK und Hemmhof-Durchmessern:
EUCAST-Grenzwerte

Bei Anaerobiern wurde die klinische Wirksamkeit bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen nachgewiesen. Jedoch bestand dabei kein Zusammenhang zwischen MHK-Werten, PK-/PD-Daten sowie dem klinischen Ergebnis. Aus diesem Grund wird für Anaerobier kein Grenzwert für die Kategorie «empfindlich» angegeben. Die MHK-Verteilungen für Spezies der Gattungen Bacteroides und Clostridium sind breit gestreut und können Werte von mehr als 2 mg/l Tigecyclin miteinschliessen.
Es liegen einige Hinweise auf die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin gegen Enterococci vor. In klinischen Studien konnte die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen gezeigt werden.
Die Qualitätskontrollbereiche für Empfindlichkeitstests nach EUCAST sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Akzeptable Qualitätskontrollbereiche für Empfindlichkeitstests (EUCAST)

Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Begrenzte Daten aus Tierversuchen weisen darauf hin, dass die AUC/MHK der beste pharmakodynamische Indikator für ein Outcome ist. Pharmakodynamische Studien am Menschen zeigen einen Zusammenhang zwischen AUC/MHK und klinischer sowie mikrobiologischer Wirksamkeit.
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Im Bedarfsfall sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn die örtliche Resistenzsituation derart ist, dass der Nutzen des Wirkstoffes bei einigen Infektionen in Frage gestellt wird.
Erreger

* Erreger, gegenüber denen die Aktivität ausreichend in klinischen Studien aufgezeigt worden ist.
† In klinischen Studien wurde die Aktivität für vancomycin-empfindlichen Enterococcus faecalis und penicillin-empfindliche Pneumokokken sowie unter den Viridans-Streptokokken für die Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus), unter den Peptostreptococcus spp. für P. micros und unter den Bacteroides spp. für B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. ovatus und B. vulgatus aufgezeigt.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen
Tygacil wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multinationalen, multizentrischen Studien für die Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSTI) bei Erwachsenen untersucht.
In diesen Studien wurde Tygacil (100 mg Anfangsdosis i.v. gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden) mit Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden) / Aztreonam (2 g i.v. alle 12 Stunden) über 5 bis 14 Tage verglichen.
In die Studien wurden Patienten mit komplizierten tiefen Weichgewebsinfektionen einschliesslich Wundinfektionen und Zellulitis (≥10 cm, die einen chirurgischen Eingriff/Drainage erforderten, oder mit komplizierender Grunderkrankung), grösseren Abszessen, infizierten Geschwüren und Verbrennungen eingeschlossen.
Häufigste Infektionsart waren Weichgewebsinfektionen (59%), gefolgt von grösseren Abszessen (27.5%). Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie immunsupprimierte Patienten oder Patienten mit Infektionen, welche mehr als 14 Tage lang behandelt werden mussten (z.B. nekrotisierende Fasziitis), wurden nicht aufgenommen. In die Studie eingeschlossen war hingegen eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten wie Diabetes mellitus (20%), peripheren Gefässerkrankungen (7%), i.v. Arzneimittelmissbrauch (2%) und HIV-Infektionen (1%).
Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war das klinische Ansprechen bei der Abschlussuntersuchung in den beiden Populationen der klinisch auswertbaren (CE) und der klinisch modifizierten Intenttotreat (c-mITT)-Patienten, siehe nachfolgende Tabelle:
Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten Haut- und Unterhautinfektionen nach 5 bis 14 Tagen der Behandlung

a 100 mg Anfangsdosis, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden
b Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden) / Aztreonam (2 g i.v. alle 12 Stunden)
In die Studie war auch ein kleiner Anteil an Patienten mit gleichzeitig vorliegender Bakteriämie (3%) eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Tigecyclin bei dieser Patientengruppe wurde nicht speziell untersucht.
Komplizierte intra-abdominelle Infektionen
Tygacil wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multinationalen, multizentrischen Studien für die Behandlung komplizierter intra-abdomineller Infektionen (cIAI) bei Erwachsenen untersucht.
Bei der Mehrzahl der in den klinischen Studien eingeschlossenen Fälle komplizierter intra-abdomineller Infektionen handelte es sich um Infektionen, welche unter ambulanten Bedingungen erworben worden waren (sogenannte «community-acquired infections»).
Die häufigste Infektionsart bei den mit Tigecyclin behandelten Patienten war eine komplizierte Appendizitis (51.4%), gefolgt von Cholezystitis (13.5%), intra-abdominellen Abszessen (10.0%), Darmperforation (10.0%) und perforierten Magen- oder Duodenalulzera (4.9%). Bei 76.1% dieser Patienten lag eine damit verbundene diffuse (bei chirurgischem Eingriff festgestellte) Peritonitis vor. Es gab eine begrenzte Anzahl von Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie immunsupprimierte Patienten, Patienten mit einem APACHE-II-Score >15 (3.5%) oder mit bei chirurgischem Eingriff festgestellten multiplen intra-abdominellen Abszessen (10.4%). In die Studien war auch ein kleiner Anteil an Patienten mit gleichzeitig vorliegender Bakteriämie (6.4%) eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Tigecyclin bei dieser Patientengruppe wurde aber nicht speziell untersucht.
In diesen Studien wurde Tygacil (100 mg Anfangsdosis i.v., gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden) mit Imipenem/Cilastatin (500 mg i.v. alle 6 Stunden) über 5 bis 14 Tage verglichen. Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war das klinische Ansprechen bei der Abschlussuntersuchung in den beiden Populationen der mikrobiologisch auswertbaren (ME) und der mikrobiologisch modifizierten Intenttotreat (m-mITT)-Patienten, siehe nachstehende Tabelle:
Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen nach 5 bis 14 Tagen der Behandlung

a 100 mg Anfangsdosis, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden
b Imipenem/Cilastatin (500 mg alle 6 Stunden)
Klinische Studien zur Auswirkung auf das QT-Intervall
Der Effekt von jeweils Tigecyclin 50 mg i.v., Tigecyclin 200 mg i.v., Placebo i.v. oder Moxifloxacin 400 mg als orale Einfachdosis mit 0.9% NaCl i.v. (Aktivkontrolle) auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, 4-armigen, einfachdosierten, placebo- und aktivkontrollierten Crossover-Studie an gesunden Probanden untersucht.
Einzeldosen von 50 mg und 200 mg Tigecyclin bei gesunden Freiwilligen zeigten keinen QTc-Effekt. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Tigecyclin-Serumkonzentrationen und gleichzeitig berechneten Veränderungen der QTc-Dauer festgestellt. Einzeldosen von Moxifloxacin 400 mg zeigten, dass die Studie eine ausreichende Sensitivität zur Erkennung eines Anstiegs der QTc-Dauer hatte.
Die Ergebnisse der Phase-III-Studien mit EKGs von mehr als 1300 mit Tigecyclin behandelten Patienten, bei welchen die mediane QT-Dauer sowohl korrigiert nach Fridericia (QTcF) als auch mit einer Iog-linearen Methode (QTcL) berechnet wurde, ergaben folgende Befunde: Die mediane Veränderung der QT-Dauer gegenüber Baseline lag bei +7.0 (QTcF) bzw. +4.5 ms (QTcL), mit einer Obergrenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalles von 9.0 bzw. 5.5 ms. Vergleichbare Veränderungen fanden sich auch für Patienten, welche mit Komparatoren behandelt wurden (ebenfalls mehr als 1300), mit Veränderungen von +5.0 bzw. +1.5 ms und Obergrenzen des 95%-KI von 7.0 bzw. 2.7 ms, wobei für einen der Komparatoren eine potenzielle QT-verlängernde Wirkung bekannt ist. Die gesamten medianen Veränderungen gegenüber Baseline in den Phase-III-Studien waren im Allgemeinen gering, mit einer Obergrenze der 95%- Konfidenzintervalle von ≤10 ms. Bei 3.3% (QTcF) und 2.0% (QTcL) der mit Tigecyclin behandelten Patienten fand sich eine absolute Verlängerung gegenüber Baseline der QT-Dauer um ≥60 ms gegenüber 1.8% (QTcF) bzw. 1.7% (QTcL) der Patienten unter den Komparatoren. Der Unterschied zwischen Tigecyclin und den Komparatoren war statistisch signifikant.