Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über alle klinischen Studien der Phasen III und IV hinweg eine erhöhte Gesamtmortalität im Vergleich zu mit Vergleichsarzneimitteln behandelten Patienten beobachtet. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase-III- und Phase-IV-Studien, die ein Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit Tigecyclin und bei 3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf, resultierend in einer unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten Analyse dieser Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung, betrug eine adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat behandelten Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2). Eine Ursache dafür konnte nicht bestimmt werden. Bei der Wahl zwischen Behandlungsoptionen sollte diese Erhöhung der Gesamtmortalität berücksichtigt werden (siehe untenstehenden Hinweis bezüglich beatmungsassoziierter Pneumonie [Ventilator-Associated Pneumonia, VAP] und «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde über anaphylaktische Reaktion/anaphylaktoide Reaktionen mit potenziell lebensbedrohlichem Verlauf berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über Fälle von Leberschäden mit einem vorwiegend cholestatischen Verlaufsmuster berichtet, einschliesslich einiger Fälle von Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang. Obwohl eine Leberinsuffizienz bei mit Tigecyclin behandelten Patienten aufgrund von Komorbiditäten oder gleichzeitig verabreichten Medikamenten auftreten kann, sollte ein möglicher Zusammenhang mit Tigecyclin in Erwägung gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Antibiotika der Glycylcyclin-Gruppe ähneln strukturell jenen der Tetracyclin-Gruppe. Tigecyclin kann zu ähnlichen Nebenwirkungen wie andere Tetracycline führen. Diese Nebenwirkungen können Photosensibilität, Pseudotumor cerebri, Pankreatitis und eine antianabolische Wirkung mit erhöhten BUN-Werten (Blut-Harnstoff-Stickstoff), Azotämie, Azidose und Hyperphosphatämie umfassen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde gelegentlich über eine akute Pankreatitis berichtet, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen kann, (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Treten bei Patienten unter einer Tigecyclin-Therapie klinische Zeichen einer Pankreatitis oder entsprechende Veränderungen der Laborwerte auf, sollte eine Pankreatitis in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Die meisten der berichteten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Betroffen waren auch Patienten ohne bekannte Risikofaktoren für eine Pankreatitis. Der Zustand der Patienten besserte sich in der Regel nach Beendigung der Therapie. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte ein Abbruch der Tigecyclin-Behandlung erwogen werden.
Eine Überwachung der Blutgerinnungsparameter, einschliesslich des Fibrinogen im Blut, wird vor der Einleitung der Tigecyclin-Behandlung sowie regelmässig während der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Erfahrungen mit einer Anwendung von Tigecyclin zur Behandlung von Infektionen bei Patienten mit schweren zugrunde liegenden Erkrankungen sind begrenzt.
In klinischen Studien zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung Cellulitis (58.6%) gefolgt von grösseren Abszessen (24.9%). Patienten mit einer schweren zugrunde liegenden Erkrankung, wie z.B. einer geschwächten Immunabwehr, infiziertem Decubitalulcus oder einer Infektion mit einer erforderlichen Behandlungsdauer von mehr als 14 Tagen (z.B. nekrotisierende Fasziitis), waren nicht eingeschlossen. Eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten, wie z.B. Diabetes (25.8%), peripheren vaskulären Erkrankungen (10.4%), intravenösem Drogenmissbrauch (4.0%) und positiver HIV-Infektion (1.2%), wurde in die klinischen Studien aufgenommen. Es liegen ebenfalls nur begrenzte Erfahrungswerte zur Behandlung von Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (3.4%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht. Die Resultate einer grossen Studie an Patienten mit diabetischen Fussinfektionen zeigten eine geringere Wirksamkeit von Tigecyclin gegenüber dem Vergleichspräparat. Deswegen wird Tigecyclin zur Behandlung dieser Patienten nicht empfohlen.
In klinischen Studien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung komplizierte Appendizitis (50.3%), weniger oft berichtet wurde über komplizierte Cholezystitis (9.6%), intestinale Perforation (9.6%), intra-abdominellen Abszess (8.7%), Magen-/Duodenalulcusperforation (8.3%), Peritonitis (6.2%) und komplizierte Divertikulitis (6.0%). Von diesen Patienten hatten 77.8% eine klinisch erkennbare Peritonitis. Es gab eine begrenzte Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, wie z.B. Patienten mit einer geschwächten Immunabwehr, Patienten mit einem APACHE-II-Score >15 (3.3%), oder mit klinisch erkennbaren multiplen abdominellen Abszessen (11.4%). Es liegt wenig Erfahrung bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (5.6%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht.
Bei der Anwendung von Tigecyclin bei schwerst-erkrankten Patienten mit komplizierten intra-abdominellen Infektionen (cIAI) infolge einer klinisch sichtbaren intestinalen Perforation oder bei Patienten mit beginnender Sepsis oder septischem Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollte die Anwendung einer Kombinationstherapie mit anderen Antibiotika in Erwägung gezogen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tigecyclin bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie konnte nicht belegt werden. In einer Studie bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie erhielten diese randomisiert entweder Tigecyclin (100 mg als Initialdosis, dann 50 mg alle 12 Stunden) oder ein Vergleichspräparat. Ausserdem war die Anwendung vorgegebener zusätzlicher Therapien erlaubt. In der Untergruppe der Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP), die Tigecyclin erhielt, war die Heilungsrate tiefer (in der klinisch auswertbaren Population: 47.9% vs. 70.1%) und die Mortalität höher (25/131 [19.1%] vs. 15/122 [12.3%]) als in der Gruppe mit dem Vergleichspräparat. Von den Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP) und Bakteriämie zu Behandlungsbeginn zeigten die mit Tigecyclin behandelten Patienten eine höhere Mortalität (9/18 [50.0%] vs. 1/13 [7.7%]) als die mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten.
Die Auswirkung einer Cholestase auf die Pharmakokinetik von Tigecyclin wurde nicht ausreichend untersucht. Die biliäre Ausscheidung macht ungefähr 50% der gesamten Tigecyclin-Ausscheidung aus. Daher sollten Patienten mit einer vorliegenden Cholestase engmaschig überwacht werden.
Wenn Tigecyclin zusammen mit Antikoagulantien verabreicht wird, sollten die Prothrombinzeit oder andere geeignete Blutgerinnungsparameter überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Darüber hinaus wurde unter Behandlung mit Tigecyclin in Einzelfällen eine Thrombopenie (Thrombozytenwerte <100'000/ml) beobachtet ohne klinische Zeichen einer Blutungsneigung und ohne begleitenden Abfall des Hämoglobinwerts als Hinweis auf mögliche okkulte Blutungen. Über einen möglichen Kausalzusammenhang ist bisher keine Aussage möglich. Es wird jedoch empfohlen, unter einer Tigecyclin-Therapie die Thrombozytenzahl zu überwachen.
Wie auch bei anderen Antibiotika, kann es unter Tigecyclin zu einer Überwucherung durch nicht-empfindliche Organismen (einschliesslich Pilzen) kommen. Im Falle einer Superinfektion sollte das Antibiotikum abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Über Pseudomembranöse Colitis ist bei fast allen Antibiotika berichtet worden, mit Schweregraden von leicht bis lebensgefährlich. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten mit Diarrhoe im Anschluss an die Verabreichung eines Antibiotikums in Betracht zu ziehen. Peristaltikhemmer sind kontraindiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Ein Einfluss von Tigecyclin auf die kardiale Repolarisation kann aufgrund der klinischen Daten nicht ausgeschlossen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor zur Tigecyclin-Behandlung von Patienten mit bekannter QT-Verlängerung, von Patienten mit Hypokaliämie, von Patienten unter Komedikation mit QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»), oder beim Vorliegen anderer pro-arrhythmischer Bedingungen. Es ist zu erwarten, dass solche Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel-induzierte QT-Verlängerung sind.
Da das Ausmass der QT-Verlängerung mit steigenden Konzentrationen des Arzneimittels zunehmen kann, sollten die für Tygacil empfohlenen Dosierungen sowie die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit nicht überschritten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei Auftreten von Herzklopfen oder Ohnmachtszuständen unter der Behandlung ihren Arzt zu informieren.
Kinder und Jugendliche
Ergebnisse von Studien mit Tigecyclin an Ratten haben eine Verfärbung der Knochen gezeigt. Beim Menschen kann die Anwendung von Tigecyclin während des Zahnwachstums zu einer dauerhaften Zahnverfärbung führen.
Tygacil sollte aufgrund einer möglichen Zahnverfärbung nicht bei Kindern unter 8 Jahren angewendet werden und wird aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht bei Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».