Pharmakokinetik

Absorption
Deferasirox wird nach oraler Gabe resorbiert, mit einer medianen Zeit von etwa 1.5–4 h bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (tmax). Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von Deferasirox aus Exjade-Tabletten beträgt 73.5±12.8%. Die Gesamtexposition (AUC) war nach Einnahme während eines fettreichen Frühstücks (Fettgehalt > 50% der Kalorien) ungefähr doppelt so hoch und nach Einnahme mit einem Standardfrühstück um ungefähr 50% höher. Wurde Deferasirox 30 Minuten vor einer Mahlzeit mit normalem oder hohem Fettgehalt eingenommen, so war seine Bioverfügbarkeit (AUC) mässig (um 13-25%) erhöht. Die Gesamtexposition (AUC) an Deferasirox war nach Dispersion der Tabletten in Orangen- oder Apfelsaft äquivalent zur Exposition nach Dispersion in Wasser (relative AUC ratios 103% resp. 90%).
Distribution
Deferasirox wird in hohem Masse (zu 99%) an Plasmaproteine gebunden - fast ausschliesslich an Serumalbumin - und hat ein kleines Verteilungsvolumen von ungefähr 14 l bei Erwachsenen.
Metabolismus
Die Glukuronidierung mit nachfolgender biliärer Ausscheidung stellt den Hauptstoffwechselweg von Deferasirox dar. Deferasirox wird hauptsächlich durch UGT1A1 und in geringerem Masse durch UGT1A3 glukuronidiert. Der durch CYP450 katalysierte (oxidative) Metabolismus von Deferasirox ist gering. Es erfolgt wahrscheinlich eine Dekonjugation von Glukuroniden im Darm mit nachfolgender Reabsorption (entero-hepatischer Kreislauf). In einer Studie bei gesunden Freiwilligen bewirkte die Verabreichung von Cholestyramin nach Gabe einer Deferasirox-Einzeldosis eine Verringerung der Deferasirox-Exposition (AUC) um 45%.
Elimination
Deferasirox und seine Metaboliten werden vorwiegend (84% der Dosis) in den Fäzes ausgeschieden. Die renale Exkretion von Deferasirox und seinen Metaboliten ist minimal (8% der Dosis, 6% als hydroxyliertes Deferasirox). Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 8 bis 16 h.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik von Deferasirox ist nicht dosisproportional.
Die Cmax und AUC0-24h von Deferasirox nehmen im Steady-State annähernd linear zur Dosis zu.
Nach Mehrfachdosierung erhöhte sich die Exposition um den Kumulationsfaktor 1.3-2.3.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei weiblichen Personen war die apparente Clearance von Deferasirox im Vergleich zu männlichen Personen nicht klinisch relevant verschieden.
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Das pharmakokinetische Verhalten von Deferasirox ist bei niereninsuffizienten Patienten nicht untersucht worden.
Die mittlere AUC von Deferasirox war im Vergleich zu 6 Probanden mit normaler Leberfunktion bei Probanden mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh A) um 16%, bei Probanden mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um 76% erhöht.
Die mittlere Cmax von Deferasirox war bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz im Vergleich zur Cmax bei Probanden mit normaler Leberfunktion um 22% erhöht. Die Auswirkungen bei schwerer Leberinsuffizienz (Child- Pugh C) wurde nur bei einem Probanden ausgewertet.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist die Pharmakokinetik von Deferasirox nicht untersucht worden.
Kinder und Jugendliche
Die Gesamtexposition war bei Jugendlichen (12–18 Jahre) und Kindern (2–11 Jahre) nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Deferasirox geringer als bei erwachsenen Patienten. Bei Kindern unter 6 Jahren war die Exposition ungefähr 50% geringer als bei Erwachsenen.