Pharmakokinetik

Absorption
Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe ist eine Darreichungsform, die Azithromycin langsam im Dünndarm freisetzt. Daten aus separaten pharmakokinetischen Studien bei gesunden Erwachsenen zeigen, dass höhere Spitzenkonzentrationen im Serum (Cmax) und eine höhere systemische Exposition (AUC) von Azithromycin am Tag der Dosierung nach einer Einzeldosis Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe erreicht werden als bei konventionellen, unretardierten Darreichungsformen.
Im Vergleich zu Azithromycin Sachet Formulierung beträgt die relative Bioverfügbarkeit von Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe 83% und die Spitzenserumkonzentrationen werden ca. 2.5 Stunden später erreicht.
Nach Einnahme von Azithromycin-Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe durch gesunde Probanden nach einer sehr fetthaltigen Mahlzeit waren die Spitzenserumkonzentrationen und die systemische Exposition erhöht (115% bzw. 23%). Bei Verabreichung an gesunde Probanden nach einer normalen Mahlzeit erhöhten sich die Spitzenserumkonzentrationen um 119%, aber es zeigte sich kein Einfluss auf die systemische Exposition.
Resultate aus klinischen Studien deuten auf eine bessere Verträglichkeit von Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe bei Verabreichung im nüchternen Zustand hin (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist konzentrationsabhängig mit Werten von 51% bei 0.02 µg/ml bis 7% bei 2 µg/ml. Nach oraler Verabreichung verteilt sich Azithromycin im gesamten Organismus mit einem Verteilungsvolumen von 31.1 l/kg im Steady State.
Die Konzentrationen von Azithromycin sind im Gewebe höher als in Plasma und Serum. Die starke Verteilung von Arzneimitteln im Gewebe kann für die klinische Wirksamkeit wichtig sein. Die antibiotische Wirkung von Azithromycin hängt vom pH-Wert ab und scheint bei einem geringeren pH-Wert reduziert zu sein. Daher sollten hohe Gewebekonzentrationen nicht quantitativ mit der klinischen Wirksamkeit in Beziehung gebracht werden.
Metabolismus
Der überwiegende Teil des systemisch vorhandenen Azithromycin wird unverändert über die Galle ausgeschieden (67% der biliär ausgeschiedenen, Azithromycin abhängigen Stoffe). Daneben konnten in der menschlichen Galle 10 Metaboliten nachgewiesen werden, welche durch N-Demethylierung (18.6% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe), O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin und des Aglyconringes sowie durch Spaltung der Kladinosebindungen (13% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe) entstehen. Vergleiche zwischen HPLC- und mikrobiologischen Gewebsuntersuchungen deuten an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind. In vitro und in vivo Studien zur Bestimmung des Metabolismus von Zithromax Uno wurden nicht durchgeführt.
Elimination
Nach einer Dosis von 2.0 g Azithromycin Granulat mit verzögerter Wirkstofffreigabe verringerten sich die Konzentrationen von Azithromycin im Serum polyphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 59 Stunden. Es wird angenommen, dass die verlängerte terminale Halbwertszeit auf ein grösseres Verteilungsvolumen zurückzuführen ist.
Azithromycin wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden. Im Laufe einer Woche, werden ca. 6% der verabreichten Dosis unverändert im Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Verabreichung einer Einzeldosis von 1 g unretardiertem Azythromycin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 10 bis 80 ml/min). Statistisch signifikante Unterschiede von AUC0-120 (8.8 mcg × h/ml vs. 11.7 mcg × h/ml), Cmax (1.0 mcg/ml vs. 1.6 mcg/ml) und CLr (2.3 ml/min/kg vs. 0.2 ml/min/kg) wurden zwischen der Gruppe mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) und der Gruppe mit normaler Nierenfunktion festgestellt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter (Child Pugh Klasse A) bis mässiger (Child Pugh Klasse B) Leberinsuffizienz ergab sich kein deutlicher Unterschied der Pharmakokinetik von Azithromycin im Serum im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Nierenclearance von Azithromycin scheint bei diesen Patienten erhöht zu sein, wohl um die verminderte Leberclearance zu kompensieren. Da die Leber jedoch den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht verabreicht werden.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Azithromycin nach Gabe von Zithromax Uno (verzögerte Wirkstofffreigabe) ist in geriatrischen Patienten nicht untersucht worden. Bei älteren Probanden (>65 Jahre) lagen nach 5tägiger Azithromycineinnahme mit Immediate Release Darreichungsformen (500 mg am ersten Tag, 250 mg an den folgenden 4 Tagen) die AUC-Werte um durchschnittlich 29%, die Tmax-Werte um durchschnittlich 37.5% höher als bei den jüngeren Probanden (<40 Jahre). Da diese Unterschiede als klinisch bedeutungslos angesehen werden, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.