Zusammensetzung

Wirkstoff: Itraconazol.
Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel enthält 100 mg Itraconazol als Pellets.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Itraderm Kapseln:
·Dermatomykosen (Tinea corporis, T. manus, T. cruris, T. pedis);
·Onychomykose;
·Candidosen des Mund-Rachenraumes;
·Pityriasis versicolor, wenn eine topische Behandlung nicht in Frage kommt oder nicht ausreichend wirksam war;
·Invasive Mykosen:Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Itraconazol bei den nachfolgend genannten invasiven Mykosen liegen nur limitierte Daten vor. Für die entsprechenden Erreger konnte jedoch in vitro eine Empfindlichkeit gegenüber Itraconazol gezeigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
·Blastomykose
·Chromomykose
·nicht-meningeale Histoplasmose
·Paracoccidioidomykose
·Aspergillose, im Falle von Unverträglichkeit oder unzureichender Wirksamkeit der Standardtherapie
·lymphokutane und kutane Sporotrichose
·Zur Anwendung von Itraconazol bei extrakutaner bzw. disseminierter Sporotrichose liegen nur äusserst limitierte Daten vor. Zur Anwendung in dieser Indikation wird auf die jeweils geltenden Guidelines der infektiologischen Fachgesellschaften verwiesen.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antiinfektiva sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme einer Resistenzentwicklung.

Dosierung/Anwendung

Um eine maximale Resorption des Wirkstoffes zu erzielen, sind Itraderm Kapseln jeweils unmittelbar nach einer vollen Mahlzeit einzunehmen.
Die Kapseln sind als Ganzes einzunehmen.
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung sowie nach
dem klinischen und mykologischen Ansprechen.
Übliche Dosierung
Dermatomykosen
Tinea corporis, Tinea cruris: 1x täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 2 Wochen.
Tinea pedis, Tinea manus: 1x täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 4 Wochen.
Onychomykose: Pulstherapie oder kontinuierliche Therapie.
Pulstherapie: 1 Woche 2x täglich 2 Kapseln gefolgt von 3 behandlungsfreien Wochen. Für Pilzinfektionen der Fingernägel wird empfohlen, 2 Pulsbehandlungen durchzuführen, für Pilzinfektionen der Zehennägel 3 Pulsbehandlungen.
Kontinuierliche Therapie: Befall der Zehennägel mit oder ohne Befall der Fingernägel: 1x täglich 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 3 Monate.
Itraconazol wird aus der Haut und aus dem Nagel langsamer eliminiert als aus dem Plasma. Deshalb kann sich das klinische und mykologische Resultat auch nach Behandlungsende noch weiter verbessern, und zwar bei Dermatomykosen bis zu 2-4 Wochen nach Therapieende, bei Onychomykosen 6-9 Monate nach Therapieende.
Candidosen des Mund-Rachenraumes: 1× täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 2 Wochen.
Pityriasis versicolor: 1× täglich 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 5-7 Tage.
Invasive Mykosen
Bei der Behandlung invasiver Mykosen sollten die Itraconazol-Konzentrationen im Plasma bei ≥0.5 µg/ml liegen.
Blastomykose: 1× täglich 1 Kapsel bis 2× täglich (morgens und abends) 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 6 Monate.
Chromomykose: 1× täglich 2 Kapseln; bei ausgedehntem Befall oder unzureichendem Ansprechen ist eine Dosissteigerung auf 2x täglich 2 Kapseln möglich;
Behandlungsdauer: mindestens 6 Monate.
Histoplasmose (nicht meningeale): 1× täglich 2 Kapseln bis 2× täglich (morgens und abends) 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 8 Monate.
Paracoccidioidomykose: 1× täglich 1 Kapsel; Behandlungsdauer: 6 Monate. Daten über die Wirksamkeit dieser Dosierung für Paracoccidioidomykose bei Patienten mit AIDS liegen nicht vor.
Aspergillose: 1× täglich 2 Kapseln. Bei invasiver oder disseminierter Erkrankung Dosissteigerung auf 2× täglich (morgens und abends) 2 Kapseln; Behandlungsdauer: 2–5 Monate.
kutane und lymphokutane Sporotrichose: 1× täglich 1-2 Kapseln; bei unzureichendem Ansprechen ist eine Dosissteigerung auf 2× täglich 2 Kapseln möglich;
Behandlungsdauer: bis 2 - 4 Wochen nach Abheilung der Läsionen, im allgemeinen 3 - 6 Monate.
Zur Behandlung der extrakutanen bzw. disseminierten Sporotrichose liegen keine ausreichenden Daten vor, welche konkrete Dosierungsempfehlungen erlauben würden. Es sollten die jeweils geltenden Guidelines der infektiologischen Fachgesellschaften herangezogen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder/Jugendliche
Die klinischen Daten zum Einsatz von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen sind limitiert.
Itraderm Kapseln sind für Kinder nicht geeignet. Bei Jugendlichen sollen Itraderm Kapseln nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das mögliche Risiko übersteigt.
Ältere Patienten
Da nur wenige klinische Daten über die Anwendung von Itraconazol bei älteren Patienten vorliegen, wird empfohlen, Itraderm bei diesen Patienten nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen einer Behandlung die möglichen Risiken übersteigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral eingenommenem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei manchen Patienten mit Niereninsuffizienz vermindert sein. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden, und gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Spezielle Patientengruppen»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral eingenommenem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Spezielle Patientengruppen»).
Verminderte Magenazidität (z.B. bei gleichzeitiger Anwendung von Säureblockern)
Bei verminderter Magensäure-Produktion wird die Absorption von Itraconazol aus Itraderm beeinträchtigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik», Abschnitt «Absorption»).
Dies gilt sowohl für Patienten mit Achlorhydrie als auch bei Komedikation mit Arzneimitteln, welche die Magensäuresekretion reduzieren (z.B. Antacida, H2-Rezeptorantagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren). Es wird empfohlen, Itraconazol in solchen Fällen zusammen mit einem Getränk mit pH <3.0 (z.B. Nicht-Diät Cola) zu verabreichen. Es ist zu beachten, dass der pH-Wert von Diät-Cola-Produkten höher ist (d.h. vergleichbar anderen Limonaden) und diese daher weniger geeignet sind. Säureneutralisierende Medikamente (z.B. Aluminiumhydroxid) sollten mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens 2 Stunden nach der Einnahme von Itraderm Kapseln verabreicht werden.

Kontraindikationen

·Itraderm Kapseln sollten bei Patienten mit Anzeichen einer ventrikulären Funktionsstörung wie dekompensierter Herzinsuffizienz oder einer durchgemachten dekompensierten Herzinsuffizienz nicht angewendet werden, ausser zur Behandlung von lebensbedrohenden oder anderen schwerwiegenden Infektionen, wenn gleichzeitig Alternativen nicht eingesetzt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Die Komedikation von Itraderm Kapseln ist mit einer Reihe von Substraten des Enzyms CYP3A4 sowie der Transporter P-gp und BCRP kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol besteht durch Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende (einschliesslich letaler) unerwünschte Wirkungen, wie z.B. Torsades de Pointes (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») oder Rhabdomyolyse. Dies gilt z.B. für:
·bestimmte Antiarrhythmika wie Chinidin, Dronedaron, Ivabradin und Ranolazin,
·bestimmte Psychopharmaka wie Quetiapin, Sertindol, Triazolam oder orales Midazolam,
·bestimmte Calciumkanalblocker wie Lercanidipin oder Felodipin,
·Sildenafil und Vardenafil bei pulmonal-arterieller Hypertonie,
·bestimmte HMG-CoA-Reduktasehemmer wie Simvastatin,
·Ergotalkaloide,
·bestimmte Thrombozytenaggregationshemmer wie Ticagrelor, Methadon.
Diese Nennungen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
·Schwangerschaft (ausser in lebensbedrohenden Situationen) (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Itraderm sowie während eines ganzen Menstruationszyklus (d.h. 5–7 Wochen) nach Behandlungsende zuverlässige kontrazeptive Massnahmen befolgen.
·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Itraconazol oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiale Effekte
In Studien an gesunden Probanden wurde nach intravenöser Gabe von Itraconazol eine vorübergehende asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion festgestellt. Dies normalisierte sich bis zur nächsten Infusion. Für die oralen Formulierungen ist die klinische Relevanz dieses Befundes unbekannt.
Itraconazol besitzt einen negativ inotropen Effekt und wurde mit Berichten über Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht. Bei den Spontanmeldungen trat Herzinsuffizienz bei einer Dosierung von täglich 400 mg Itraconazol häufiger auf als bei niedrigeren Tagesdosen. Dies lässt vermuten, dass das Risiko für eine Herzinsuffizienz mit steigender Itraconazol-Dosis zunehmen könnte. Itraderm darf bei Patienten mit einer bestehenden oder durchgemachten Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden, ausser der Nutzen übersteigt klar das Risiko.
Für diese individuelle Nutzen-Risiko-Beurteilung sollen Faktoren wie Schweregrad der Erkrankung, für die Itraderm eingesetzt werden soll, Dosierungsschema (z.B. Tagesdosis) und individuelle Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz mitberücksichtigt werden. Solche Risikofaktoren sind: Herzerkrankungen (wie koronare und valvuläre Herzerkrankungen), signifikante Lungenleiden (wie chronisch obstruktive Lungenerkrankung), Nierenversagen sowie andere Erkrankungen, die eine Ödembildung verursachen. Patienten mit derartigen Risikofaktoren müssen über mögliche Symptome einer Herzinsuffizienz informiert und dürfen nur mit Vorsicht behandelt werden. Sie müssen während der Behandlung auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz überwacht werden.
Falls entsprechende Symptome während der Behandlung auftreten, muss Itraderm abgesetzt werden.
Calciumkanalblocker können einen negativ inotropen Effekt haben, welcher jenen von Itraconazol verstärken kann. Zusätzlich kann Itraconazol den Metabolismus von Calciumkanalblockern behindern. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und Calciumkanalblockern wegen des erhöhten Risikos einer Herzinsuffizienz Vorsicht geboten.
QT-Dauer
Die Kombination von Itraconazol mit über CYP3A4 metabolisierten Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern kann potentiell letal verlaufende ventrikuläre Tachyarrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes, eine potentiell tödlich verlaufende Arrhythmie, verursachen. Eine solche Komedikation ist daher kontraindiziert.
Hepatische Effekte
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Itraderm traten sehr seltene Fälle von schwerer Lebertoxizität auf, einschliesslich vereinzelter Fälle von fatalem akutem Leberversagen. Meist waren Patienten betroffen, welche eine vorbestehende Lebererkrankung aufwiesen, aufgrund einer systemischen Indikation behandelt wurden, an anderen schwerwiegenden Beschwerden litten und/oder andere hepatotoxische Medikamente einnahmen. Einige Patienten wiesen keine ersichtlichen Risikofaktoren für Lebererkrankungen auf. Einige dieser Fälle wurden im ersten Behandlungsmonat beobachtet, einige innerhalb der ersten Woche. Eine Überwachung der Leberfunktion sollte bei Patienten, die Itraderm erhalten, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, alle Symptome, die auf eine Hepatitis hinweisen unverzüglich ihrem Arzt mitzuteilen, wie z.B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin. Bei diesen Patienten muss die Behandlung sofort abgebrochen werden und die Leberfunktion soll überprüft werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bezüglich der Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nur wenige Daten verfügbar (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Spezielle Patientengruppen»). Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten oder aktiven Lebererkrankungen sowie bei Patienten, bei denen eine hepatotoxische Reaktion auf andere Arzneimittel aufgetreten ist, wird von der Behandlung mit Itraderm dringend abgeraten, es sei denn, es besteht eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Situation, in welcher der erwartete Nutzen das Risiko klar übersteigt. In solchen Fällen ist eine besonders engmaschige Überwachung der Leberfunktion erforderlich.
Bei Patienten mit anderen Leberfunktionsstörungen in der Anamnese sollte das Arzneimittel nur unter sorgfältiger Überwachung angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei manchen Patienten mit Niereninsuffizienz vermindert sein. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden.
Immunsupprimierte Patienten
Bei immunsupprimierten Patienten (z.B. bei Neutropenie, AIDS oder Z.n. Organtransplantation) kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol vermindert sein. Bei diesen Patienten sollte daher das Ansprechen besonders sorgfältig überwacht werden, und eine Dosierungsanpassung kann angezeigt sein.
AIDS Patienten
Bei AIDS-Patienten, welche eine Behandlung für eine systemische Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Cryptococcose erhalten haben und bei welchen ein Rückfallrisiko besteht, sollte die Notwendigkeit einer Erhaltungstherapie erwogen werden.
Patienten mit unmittelbar lebensbedrohenden systemischen Pilzinfektionen
Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von oralem Itraconazol, wird dieses für die Initierung einer Therapie bei Patienten mit unmittelbar lebensbedrohenden systemischen Pilzinfektionen nicht empfohlen.
Neuropathie
Falls das Auftreten einer Neuropathie auf Itraderm zurückgeführt werden kann, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Hörverlust
Unter Itraconazol wurden Fälle von vorübergehendem oder permanentem Hörverlust berichtet. Mehrere dieser Patienten wurden gleichzeitig mit Chinidin behandelt, welches in Komedikation mit Itraconazol kontraindiziert ist. Der Hörverlust verschwindet für gewöhnlich nach Behandlungsstopp, doch kann er bei manchen Patienten anhalten.
Zystische Fibrose
Bei Patienten mit zystischer Fibrose ist die Variabilität der Itraconazol-Exposition nach oraler Gabe erhöht, und nicht in allen Fällen werden therapeutische Wirkstoffspiegel erreicht. Dies gilt insbesondere für Kinder und Jugendliche. Itraderm Kapseln sind daher für die Anwendung bei Jugendlichen unter 16 Jahren mit zystischer Fibrose nicht geeignet. Bei Erwachsenen sollte, falls der Patient auf Itraderm nicht anspricht, die Umstellung auf eine alternative antimykotische Therapie erwogen werden.
Verminderte Magensäure-Produktion
Bei verminderter Magensäure-Produktion (Achlorhydrie) wird die Absorption von Itraconazol aus Itraderm beeinträchtigt (siehe «Pharmakokinetik».
Entsprechend wird die Absorption von Itraconazol auch durch Arzneimittel beeinträchtigt, welche die Magenazidität verringern, wie z.B. Antacida, H2-Rezeptorantagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren (siehe «Interaktionen»). Es wird daher empfohlen, solche Arzneimittel bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol-Kapseln mit Vorsicht anzuwenden. Ausserdem sollten Itraderm Kapseln bei Achlorhydrie oder Komedikation mit Arzneimitteln, welche die Magenazidität reduzieren, zusammen mit einem säurehaltigen Getränk (möglichst mit pH <3.0) eingenommen werden.
Bei Patienten mit einer Achlorhydrie sowie während einer solchen Komedikation sollte der Verlauf besonders sorgfältig überwacht und bei Hinweisen auf eine unzureichende Wirksamkeit eine alternative antimykotische Therapie gewählt werden.
Interaktionspotential (siehe «Interaktionen»)
Die gleichzeitige Gabe von bestimmten Arzneimitteln mit Itraconazol kann die Wirksamkeit von Itraconazol und/oder des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels verändern und/oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen bis hin zu plötzlichen Todesfällen verursachen. Arzneimittel, die in Kombination mit Itraconazol kontraindiziert sind oder deren Anwendung nicht oder nur mit Vorsicht empfohlen wird, sind in den Rubriken «Kontraindikationen» und «Interaktionen» aufgelistet.
Kombination mit inhalativen Kortikoiden
Die Kombination von Itraconazol mit inhalativen Steroiden wie z.B. Fluticason oder Budesonid kann zur Nebennierensuppression oder zum Auftreten eines Cushing-Syndroms führen, insbesondere wenn gleichzeitig orale Steroide wie z.B. Prednison verabreicht werden. Die Patienten sind diesbezüglich klinisch zu überwachen ggf. muss die Dosierung der Steroide angepasst werden.
Kreuz-Reaktionen
Über Kreuz-Reaktionen zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika liegen nur begrenzte Informationen vor. Daher sollte Itraderm Patienten mit Hypersensibilität gegenüber anderen Azolen mit Vorsicht verschrieben werden.
Kreuzresistenz
Wenn bei systemischer Candidose Fluconazol-resistente Candida-Stämme vermutet werden, kann nicht davon ausgegangen werden, dass diese Stämme empfindlich gegenüber Itraconazol sind. Daher wird vor Beginn einer Therapie mit Itraconazol ein Sensitivitätstest empfohlen.
Pädiatrische Population
Da nur wenige klinische Daten über die Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird die Anwendung von Itraderm in dieser Altersgruppe nicht empfohlen, ausser der erwartete Nutzen einer Behandlung übersteigt die möglichen Risiken.
Ältere Patienten
Da nur wenige klinische Daten über die Anwendung von Itraconazol bei älteren Patienten vorliegen, wird empfohlen, Itraderm bei diesen Patienten nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen einer Behandlung die möglichen Risiken übersteigt. Die mit zunehmendem Alter möglicherweise eingeschränkte Leber-, Nieren- und kardiale Funktion sowie eventuelle Komedikationen sollten bei der Therapieentscheidung sowie bei der Wahl der Dosis berücksichtigt werden.
Austauschbarkeit
Es wird nicht empfohlen, Itraderm Kapseln und eine Itraconazol-haltige orale Lösung gegeneinander auszutauschen, da bei gleicher Dosierung die Exposition gegenüber dem Arzneimittel nach Gabe der oralen Lösung höher ist als nach Gabe der Kapseln.

Interaktionen

PHARMAKOKINETISCHE INTERAKTIONEN
Itraconazol ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor der Arzneistoff-Transporter p-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Itraconazol ist ausserdem ein Substrat von CYP3A4. Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches lnteraktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen lnteraktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
Dies gilt insbesondere bei Patienten mit multiplen Komedikationen sowie bei solchen mit gleichzeitiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Itraconazol
Der Metabolismus von Itraconazol kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von lnduktoren oder lnhibitoren von CYP3A4 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden.
Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Itraconazol beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Itraconazol beeinflusst werden kann. Siehe daher auch «Einfluss von Itraconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel».
CYP3A4-Induktoren
Interaktionsmechanismus: Beschleunigung des Metabolismus von Itraconazol. Eine Enzyminduktion kann dabei über bis zu 4 Wochen nach Absetzen des Induktors anhalten.
Klinische Auswirkungen: In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Gabe von Itraconazol zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Itraconazol und seines aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol um bis zu 90%, sodass die Wirksamkeit weitgehend reduziert sein kann. Erforderliche Massnahmen: Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren zusammen mit Itraconazol ab 2 Wochen vor und während der Behandlung mit Itraconazol wird nicht empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar, sollte während der Komedikation der klinische Verlauf besonders sorgfältig überwacht und bei Hinweisen auf eine unzureichende Wirksamkeit eine alternative antimykotische Therapie gewählt werden. Falls ein potentieller CYP3A4-Induktor innerhalb der letzten 2 Wochen verabreicht wurde, wird empfohlen, ein alternatives, nicht über CYP3A4 metabolisiertes Antimykotikum zu verwenden.
·Beispiele für solche Wirkstoffe, deren Anwendung zusammen mit Itraconazol nicht empfohlen wird: Carbamazepin, Efavirenz, Isoniazid, Lumacaftor/Ivacaftor, Nevirapin, Phenobarbital (und möglicherweise auch andere Barbiturate), Phenytoin, Rifabutin und Rifampicin sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
Moderate oder starke CYP3A4-Inhibitoren
Interaktionsmechanismus: Hemmung des Itraconazol-Metabolismus.
Klinische Auswirkungen: Die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und seinem aktiven Hauptmetaboliten kann erhöht werden.
Erforderliche Massnahmen: Bei gleichzeitiger Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Patienten, bei welchen Itraderm zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird, müssen engmaschig auf Symptome verstärkter oder verlängerter pharmakologischer Wirkungen von Itraconazol überwacht werden; gegebenenfalls muss die Itraconazol-Dosis reduziert werden. Eventuell sollten auch die Itraconazol Plasmakonzentrationen bestimmt werden.
Beispiele für solche Wirkstoffe, welche nur mit Vorsicht zusammen mit Itraconazol angewendet werden sollten:
·starke CYP3A4-Inhibitoren: Clarithromycin, Cobicistat, Ritonavir, Darunavir (geboostert), Elvitegravir, Idelasilib
·moderate CYP3A4-Inhibitoren: Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Verapamil
Beeinflussung der Itraconazol-Absorption
Interaktionsmechanismus: Reduktion der Itraconazol-Absorption bei reduzierter Magenazidität (siehe «Pharmakokinetik»).
Klinische Auswirkungen: Die Itraconazol-Absorption kann reduziert werden durch Arzneimittel, welche die Magenazidität verringern, wie säureneutralisierende Arzneimittel oder Säuresekretions-Hemmer.
Erforderliche Massnahmen: Arzneimittel, welche die Magenazidität reduzieren, sollten nur mit Vorsicht zusammen mit Itraderm Kapseln angewendet werden. Ggf. sollte die Einnahme zusammen mit einem säurehaltigen Getränk erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Beispiele: Aluminiumhydroxid und andere Antacida, Ranitidin und andere H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpeninhibitoren.
Einfluss von Itraconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Substrate von CYP3A4, p-Glykoprotein (P-gp) und/oder BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
Itraconazol und sein Hauptmetabolit Hydroxy-Itraconazol sind starke Inhibitoren von CYP3A4. Itraconazol ist ausserdem ein Inhibitor der Arzneistoff-Transporter P-gp und BCRP. Der Metabolismus von Arzneimitteln, welche unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden, kann daher bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Itraconazol erheblich verzögert sein. Dadurch können die Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt bzw. verlängert werden. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Auch durch Inhibition der genannten Transporter kann es zu einer entsprechenden Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen.
Insbesondere weisen Substrate von CYP3A4 bzw. P-gp und/oder BCRP, welche das Potential haben, die QT-Dauer zu verlängern, bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Itraconazol das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes auf. Die gleichzeitige Gabe von Itraconazol zusammen mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Kontraindikationen»).
Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Itraconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann. (Dies gilt z.B. für Carbamazepin.)
Nach Beendigung der Behandlung sinken die Plasmakonzentrationen von Itraconazol je nach Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf nahezu nicht nachweisbare Konzentrationen. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Ciclosporin) sollten deren Plasmaspiegel daher auch nach Absetzen von Itraconazol überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
Bei Patienten mit Leberzirrhose oder bei Patienten, die zusätzlich weitere CYP3A4-Inhibitoren erhalten, kann der Rückgang der Plasmakonzentrationen noch langsamer verlaufen. Dies ist zu beachten bei Einleitung einer Therapie mit Arzneimitteln, deren Metabolismus durch Itraconazol beeinflusst wird.
In der nachfolgenden Tabelle sind Beispiele für Arzneimittel gelistet, deren Metabolismus durch Itraconazol beeinflusst werden kann. Die genannten Empfehlungen sind dabei (so nicht explizit anders angegeben) wie folgt definiert:
·«kontraindiziert»: Substrate von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP mit potentiell schwerwiegenden und unter Umständen irreversiblen unerwünschten Wirkungen (wie z.B. Torsades de Pointes, Rhabdomyolyse, etc.). Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Itraconazol verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
·«nicht empfohlen»: Substrate von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen mit einem deutlich erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen einhergehen bzw. bei welchen eine reduzierte Wirksamkeit ein relevantes Risiko für den Patienten darstellt. Eine Anwendung des Arzneimittels während oder in den ersten 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Itraconazol sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls aufgrund fehlender Alternativen bzw. einer Unverträglichkeit gegenüber den alternativen Wirkstoffen eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen.
·«mit Vorsicht anwenden»: Substrate von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen ein klinisch relevantes Risiko darstellen können. Wird das Arzneimittel zusammen mit Itraconazol angewendet, so wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
Da die Auflistung keinen Anspruch auf Vollständigkeit erhebt, muss bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel grundsätzlich auch deren Fachinformation konsultiert werden. Für andere, nicht genannte Wirkstoffe, welche ebenfalls unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden bzw. an deren Pharmakokinetik die Transporter P-gp und/oder BCRP beteiligt sind, muss mit vergleichbaren Veränderungen der Exposition gerechnet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung antiviraler Kombinationen (HIV oder HCV) ist zu beachten, dass der Nettoeffekt der zu erwartenden Interaktion stark von den pharmakokinetischen Eigenschaften der enthaltenen Wirkstoffe (Enzym-Substrate, -Induktoren, -Inhibitoren) abhängig ist.
Insbesondere bei urologischen Arzneimitteln (z.B. Fesoterodin, Solifenacin) hängt die Art der Empfehlung davon ab, ob gleichzeitig eine Einschränkung der Leber- und oder Nierenfunktion vorliegt. Bei solchen Arzneimitteln muss daher zwingend deren Fachinformation konsultiert werden.
Für Arzneimittel, für welche spezifische Interaktionsstudien mit Itraconazol vorliegen, sind nachstehend die Ergebnisse im Detail aufgeführt.
So nicht anders angegeben, handelt es sich dabei jeweils um die Ratio der geometrischen oder arithmetischen Mittel mit 90%-Konfidenzintervall (KI; in Einzelfällen 95%-KI). Wo statt eines vollständigen KI nur ein einzelner Wert angegeben ist, stellt dieser die Standardabweichung oder die Obergrenze des KI dar. Wo kein Konfidenzintervall für die Ratio verfügbar ist, wird soweit möglich der Range der beobachteten Werte angegeben.
Wo keine Ratios aus dem geometrischen Mittel verfügbar sind, basieren die Pfeile für die zu erwartenden Veränderungen auf den sonstigen vorhandenen Informationen. Die Ratio wurde dabei wie folgt klassifiziert:
↑: Ratio<2; ↑↑: 2≤Ratio<5; ↑↑↑: Ratio≥5; ↓: Ratio>0,6; ↓↓: 0,2<Ratio≤0,6; ↓↓↓: Ratio≤0,2; ↔: keine relevante Veränderung

a Standardabweichung statt Konfidenzintervall
b Bereich statt Konfidenzintervall
c Oberer Grenzwert des Konfidenzintervalls
Interaktionen an der Plasmaproteinbindung
Itraconazol liess in vitro die Plasmaproteinbindung folgender Wirkstoffe unbeeinflusst: Cimetidin, Diazepam, Imipramin, Indometacin, Propranolol, Sulfamethazin, Tolbutamid.
PHARMAKODYNAMISCHE INTERAKTIONEN
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Itraconazol und Calciumkanal-Blockern ist wegen des erhöhten Risikos einer Herzinsuffizienz Vorsicht geboten. Zusätzlich zu möglichen pharmakokinetischen Interaktionen, bei welchen das metabolisierende Enzym CYP3A4 involviert ist, können Calciumkanal-Blocker einen negativ inotropen Effekt aufweisen, welcher jenen von Itraconazol verstärken kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fertilität
Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Behandlung mit Itraconazol einen primären Einfluss auf die Fertilität hat (siehe auch «Präklinische Daten»).
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Itraderm sowie während eines ganzen Menstruationszyklus (d.h. 5–7 Wochen) nach Behandlungsende zuverlässige kontrazeptive Massnahmen befolgen.
Schwangerschaft
Itraderm darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden ausser in lebensbedrohenden Fällen, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
In Tierstudien passierte Itraconazol die Plazenta und war teratogen und embryotoxisch (siehe «Präklinische Daten»).
Humandaten zum Gebrauch von Itraconazol während der Schwangerschaft sind limitiert. Aus Post-Marketing Erfahrungen wurden Fälle von angeborenen Abnormalitäten berichtet. Diese Fälle schlossen das Skelett, den Urogenitaltrakt, kardiovaskuläre und ophthalmologische Missbildungen, sowie chromosomale und multiple Malformationen ein. Ein kausaler Zusammenhang mit der Anwendung von Itraconazol konnte nicht bewiesen werden.
Stillzeit
Itraconazol tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Der erwartete Nutzen einer Behandlung mit Itraderm sollte daher gegen die möglichen Risiken des Stillens abgewogen werden. Im Zweifelsfall soll während der Behandlung mit Itraderm nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Behandlung mit Itraconazol wurde über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Seh- und Hörstörungen berichtet, welche die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zur Bedienung von Maschinen einschränken können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Studien und während der Marktüberwachung am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Itraconazol waren: Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Übelkeit. Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren: schwerwiegende allergische Reaktionen, Herzversagen/Herzinsuffizienz/Lungenödem, Pankreatitis, schwere Hepatotoxizität (einschliesslich Fällen von letalem akutem Leberversagen) und schwere Hautreaktionen.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Überwachung unter Behandlung mit Itraconazol beobachtet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit geordnet angegeben. Das Sicherheitsprofil, insbesondere aber die Häufigkeit der einzelnen unerwünschten Wirkungen unterschieden sich teilweise in Abhängigkeit von der Darreichungsform von Itraconazol (d.h. in Abhängigkeit auch von der Indikation). Im Anschluss an die unerwünschten Wirkungen, welche unter den Kapseln beobachtet wurden, sind daher jene Effekte angegeben, welche (nur) unter anderen Darreichungsformen berichtet wurden.
Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Leukopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Selten: anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem, Serumkrankheit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Hypertriglyceridämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel.
Selten: Parästhesien, Dysgeusie, Hypästhesien, Tremor.
Augenerkrankungen
Selten: Sehstörungen (inkl. Diplopie und Verschwommensehen).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Tinnitus, vorübergehender oder permanenter Hörverlust.
Herzerkrankungen
Selten: Herzinsuffizienz, in Einzelfällen bis zum Herzversagen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: Dyspepsie, Diarrhöe, Obstipation, Flatulenz, Erbrechen.
Selten: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: anormale Leberfunktionswerte.
Selten: Hyperbilirubinämie, schwere Lebertoxizität (einschliesslich akutem Leberversagen mit letalem Ausgang).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Pruritus, Exanthem, Urtikaria.
Selten: Alopezie, Photosensitivität, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, akute generalisierte exanthematöse Pustulose, Immunkomplexvaskulitis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Erhöhung des Kreatinphosphokinase-Wertes im Blut.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Pollakisurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Menstruationsstörungen.
Selten: erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten: Ödeme.
Im Folgenden werden zusätzlich unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgelistet, über die in klinischen Studien mit anderen Darreichungsformen von Itraconazol berichtet wurde.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Granulozytopenie, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaktoide Reaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrtheitszustände.
Erkrankungen des Nervensystems: Schläfrigkeit, periphere Neuropathie.
Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen: Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dysphonie, Husten, Lungenödem.
Leber- und Gallenerkrankungen: Ikterus, Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hyperhidrose.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie, Arthralgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: eingeschränkte Nierenfunktion, Harninkontinenz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Erschöpfung, Schmerzen (z.B. im Brustbereich), Pyrexie, Schüttelfrost.
Kinder/Jugendliche
Bei Kindern liegen nur limitierte Daten zur Sicherheit von Itraconazol vor. Das Sicherheitsprofil entspricht im Prinzip jenem bei Erwachsenen, wobei die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen (insbesondere von Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, und Diarrhoe) tendenziell bei pädiatrischen Patienten etwas höher war als bei Erwachsenen.

Überdosierung

Die im Falle einer Überdosierung berichteten unerwünschten Ereignisse entsprachen im Allgemeinen den in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» berichteten Ereignissen (siehe dort).
Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar, und Itraconazol ist nicht dialysierbar. Im Falle einer Überdosierung sollen supportive Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC02
Itraconazol ist ein synthetisches Antimykotikum aus der Klasse der Triazole. Es wirkt gegen Dermatophyten, Hefen, Aspergillen und verschiedene andere pathogene Pilzarten.
Itraconazol wirkt nicht gegen Zygomyceten (z.B. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. und Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. und Scopulariopsis spp.
Der antimykotische Effekt von Itraderm kommt durch eine selektive Hemmung der Ergosterol-Biosynthese in der Pilzzellmembran und eine dadurch resultierende Permeabilitätsveränderung zustande, was zum Absterben der Pilzzelle führt.
In vitro Aktivität von Itraconazol gegen Pilze
Die MHK-Bestimmung erfolgte mittels Dilutionsmethode. Als Medium wurde für Pityrosporum ovale Dixon-Nährsubstrat und für alle anderen Pilze Hirn-Herz-Infusions-Bouillon verwendet. Die Kulturen wurden bei 25 °C (Pilze) resp. 37 °C (Hefen) während 2 Wochen inkubiert. Die minimale Hemmkonzentration (MHK90) entspricht jener Konzentration, bei welcher von ≥90% der getesteten Stämme das Wachstum signifikant gehemmt wurde.
(Die Aussagekraft der in vitro Aktivität bezüglich zu erwartetem Therapieerfolg ist sehr begrenzt)
Empfindlichkeit
Sehr empfindlich: MHK90 ≤1 µg/ml: ++
Mässig empfindlich: MHK90 >1 µg/ml ≤10 µg/ml: +
Unempfindlich: MHK90 >10 µg/ml: 0

(1) Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa.
(2) Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Piedraia hortae Bipolaris hawaiiensis.
Resistenzentwicklung
Es wurde über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus berichtet.
Die Erkenntnisse über Mechanismen und Entstehung der Resistenz gegenüber Azolen sowie die Verbreitung der resistenten Organismen sind noch sehr unvollständig. Eine Azolresistenz scheint sich langsam zu entwickeln und ist oft ein Resultat von mehreren genetischen Mutationen. Es wurden Mechanismen, wie eine Überexpression von ERG11-Gen, welches für das Zielenzym 14α-Demetylase kodiert, beschrieben. Punktmutationen im ERG11-Gen, welches zu einer verminderten Affinität des Zielenzyms und/oder eine Überexpression der Transporter-Gene führen, resultieren in einem erhöhten Efflux. Eine Kreuzresistenz zwischen den Azolen wurde in Candida spp. beobachtet. Eine Resistenz gegenüber einem Fungizid aus der Azolklasse bedeutet jedoch nicht zwingend Resistenz gegenüber den anderen Fungiziden der Azolen. Es wurde über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus berichtet.

Pharmakokinetik

Absorption
Itraconazol wird nach Gabe der Itraderm Kapseln rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird 2 bis 5 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nicht linear.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Itraconazol beträgt ungefähr 55%. Die Bioverfügbarkeit ist bei Einnahme der Kapseln unmittelbar nach einer vollständigen Mahlzeit am grössten. Bei Einnahme auf nüchternen Magen verringert sich die absolute Bioverfügbarkeit um die Hälfte.
Nach Mehrfachgabe kommt es zur Akkumulation im Plasma. Steady-State Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer Cmax (maximale Plasma-Konzentration) von 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml bzw. 2,0 μg/ml nach oraler Gabe von 100 mg einmal täglich, 200 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimal täglich.
Die Absorption von Itraconazol Kapseln ist bei Patienten mit verringerter Magenazidität, z.B. Patienten unter der Einnahme von Arzneimitteln, die die Magensäuresekretion hemmen (z.B. H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpeninhibitoren) oder Patienten mit Achlorhydrie als Folge bestimmter Erkrankungen, vermindert. Bei solchen Patienten verbessert sich die Absorption von Itraconazol im Nüchternzustand, wenn Itraderm Kapseln zusammen mit einem Getränk mit pH <3.0 (z.B. Nicht-Diät-Cola) gegeben werden.
Itraconazol-Kapseln und Itraconazol orale Lösung sind nicht bioäquivalent.
Die Exposition gegenüber Itraconazol ist nach Gabe der Kapseln geringer als nach Gabe derselben Dosis als orale Lösung.
Distribution
Itraconazol liegt im Plasma nur zu 0.2% in freier Form vor, der Rest ist an Protein (vor allem Albumin) gebunden. Auch der Hauptmetabolit Hydroxy-Itraconazol liegt zu 99.6% proteingebunden vor. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Itraconazol beträgt >700 I, was auf eine ausgedehnte Distribution im Gewebe hinweist. Itraconazol besitzt auch eine ausgeprägte Affinität zu Lipiden. Die Konzentrationen in Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskel waren zwei- bis dreimal, jene in verhornten Geweben (insbesondere der Haut) bis zu viermal höher als im Plasma.
Die Konzentrationen im Liquor sind deutlich niedriger (≤2ng/ml) als im Plasma, Itraconazol tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über.
Metabolismus
Itraconazol unterliegt einem intensiven Metabolismus in der Leber, der zu zahlreichen Metaboliten führt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 als wichtigstes Enzym am Stoffwechsel von Itraconazol beteiligt ist.
Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen antimykotische Aktivität in vitro mit jener von Itraconazol vergleichbar ist. Die Plasmaspiegel des Hydroxy-Metaboliten sind ungefähr doppelt so hoch wie jene von Itraconazol.
Elimination
Itraconazol wird innerhalb einer Woche in Form unwirksamer Metaboliten zu ungefähr 35% im Urin und annähernd 54% im Stuhl ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itraconazol und seinem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol beträgt weniger als 1% einer intravenösen Dosis. 3-18% werden als unveränderte Muttersubstanz mit den Faezes ausgeschieden.
Die totale Clearance beträgt nach i.v Verabreichung 278 ml/min. Die Clearance nimmt bei höherer Dosierung ab, da die Metabolisierung von Itraconazol in der Leber durch Sättigung begrenzt ist.
Die terminale Halbwertzeit von Itraconazol beträgt nach einer Einzeldosis ca. 16-28 Stunden und nimmt bei wiederholter Gabe auf 34-42 Stunden zu.
Nach Beendigung der Behandlung sinkt der Itraconazol-Plasmaspiegel innerhalb von 7-14 Tagen auf ein Niveau nahe der Nachweisgrenze, abhängig von der Dosis und der Behandlungsdauer.
Die Re-Distribution von Itraconazol aus verhornten Geweben ist offenbar zu vernachlässigen, die Elimination aus diesen Geweben erfolgt im Rahmen der epidermalen Regeneration. Die Konzentration in der Haut bleibt während 2 bis 4 Wochen nach Absetzen einer vierwöchigen Behandlung erhalten. Im Keratin der Finger- und Zehennägel – in welchem Itraconazol bereits 1 Woche nach Beginn der Behandlung nachweisbar ist. bleibt die Konzentration mindestens sechs Monate nach Ende einer dreimonatigen Behandlungsperiode bestehen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen keine Daten nach Mehrfachgabe von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose bzw. über eine Langzeitanwendung in einer solchen Population vor.
Eine orale Einzelgabe (100 mg Kapsel) wurde an 12 Patienten mit Leberzirrhose und an 6 gesunden Probanden verabreicht. Die durchschnittliche Cmax von Itraconazol war bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant (um 47%) vermindert. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit war bei den Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu den gesunden Personen verlängert (37 Stunden versus 16 Stunden). Insgesamt war die Itraconazol-Exposition (AUC) zwischen den Patienten mit Leberzirrhose und den gesunden Personen vergleichbar.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar.
Nach einer intravenösen Einzeldosis waren die terminalen Halbwertszeiten bei Patienten mit milder (CrCl 50-79 ml/min), mittlerer (CrCl 20-49 ml/min) und schwerer (CrCl <20 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion mit 48 Stunden ähnlich zu den Werten gesunder Patienten (mittlerer Bereich von 42-49 Stunden). Die gesamte Itraconazol-Exposition (AUC) war bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion um 30% bzw. 40% vermindert gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Bezüglich einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Daten verfügbar.
Itraconazol ist nicht dialysierbar.
In einer Studie an insgesamt n=19 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zeigten weder eine Hämodialyse noch eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse einen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUC von Itraconazol. Insgesamt zeigt die Pharmakokinetik von Itraconazol bei diesen Patienten eine grosse interindividuelle Variabilität.
Kinder/Jugendliche
In einer pharmakokinetischen Studie an n=33 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Itraconazol nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis von 2.5 mg/kg untersucht. Es wurde keine Altersabhängigkeit der AUC oder der Gesamtkörper-Clearance von Itraconazol beobachtet, jedoch ein schwacher Zusammenhang zwischen Alter und Verteilungsvolumen, Cmax sowie terminaler Eliminationsrate. Die scheinbare Clearance und das scheinbare Verteilungsvolumen schienen mit dem Körpergewicht in Beziehung zu stehen.
Zur oralen Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor.

Präklinische Daten

Es gibt keinen Hinweis auf ein mutagenes Potenzial von Itraconazol.
Obwohl Itraconazol bei Ratten und Mäusen kein primäres Karzinogen ist, war bei männlichen Ratten bei Langzeitgabe von 25 mg/kg/Tag (dem Dreifachen der maximal empfohlenen humanen Dosis, MRHD) die Inzidenz von Weichteil-Sarkomen erhöht. Dies erklärt man sich mit der Zunahme nicht-neoplastischer chronischer entzündlicher Reaktionen des Bindegewebes als Folge eines erhöhten Cholesterinspiegels und Cholesterinablagerung im Bindegewebe.
Es gibt keine Hinweise für, einen primären Einfluss von Itraconazol auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten bei einer Dosierung von bis zu 40 mg/kg/Tag (5-fache MRHD). Höhere Dosen (5–20-fache MRHD) von Itraconazol führten sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten zu Embryotoxizität und Teratogenität. Letztere machte sich bei Ratten in grösseren Skelettdefekten, bei Mäusen in Encephalozelen und Makroglossie bemerkbar.
Die wiederholte orale Gabe von (embryotoxischen) Dosen ≥40 mg/kg/Tag Itraconazol führte bei Mäusen zu einer markanten Unterdrückung der humoralen als auch der zellvermittelten Immunantwort.
Bei jungen Hunden beobachtete man nach Langzeitgabe von Itraconazol einen verminderten Knochenmineralgehalt im ganzen Skelett.
In drei Toxizitätsstudien an Ratten induzierte Itraconazol (2.5-fache MRHD) Knochendefekte mit herabgesetzter Aktivität der platten Knochen, Verdünnung der Kompakta der Röhrenknochen und erhöhter Brüchigkeit.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Kapseln in der Originalpackung nicht über 25 °C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57541 (Swissmedic)

Packungen

Kapseln zu 100 mg: 14 und 28 (B).

Zulassungsinhaberin

Dermapharm AG, Hünenberg

Stand der Information

Dezember 2018